免疫学的に正常な個体内で造腫瘍能を発揮する真のがん幹細胞とは何か

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26640066
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 和田 はるか 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 講師 (70392181)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: がん幹細胞 / 免疫細胞 / 造腫瘍性

研究実績の概要

生体内において腫瘍形成能を有するとされるがん幹細胞（Tumor initiating cell; TIC）は、主に免疫不全マウスを用いた解析で同定されてきた。しかし、TICと呼ばれるような集団であっても免疫学的に正常な個体内に接種すると腫瘍形成がほとんど見られないケースもある。本研究では、生体内における腫瘍形成という現象をがん細胞と免疫細胞の相互作用の結果と位置づけ、「免疫学的に正常な個体内で造腫瘍能を発揮する真のTICとは何であるか」を明らかにすべく研究を実施した。

TIC／非がん幹細胞（non-TIC; nTIC)と免疫細胞を共培養して解析したところ、TIC/nTICは自然免疫細胞と異なる相互作用性を有することを見出した。そこでTIC／nTICの産生する分泌因子のスクリーニングを行い、TICで高発現する免疫関連因子（TIC immune factor; TICIF）を同定した。TICIFをノックアウトした細胞株（TIC-IFKO）を樹立し、免疫細胞との相互作用性を再度解析したところ、部分的ではあったが、TIC-IFKOの免疫細胞相互作用性はnTICと類似したものとなった。よって、TICの有する特徴的な免疫細胞相互作用性はTICIFにより担われていることが明らかとなった。

続いて、TICの産生するTICIFが免疫学的に正常な個体内で造腫瘍性に及ぼす影響を明らかにする目的で、TIC/TIC-IFKOを野生型個体に移植したところ、TIC移植群では全例死亡したものの、TIC-IFKO移植群は100日を経過しても概ね９０％以上の個体が生存し続けた。一方で、重度免疫不全マウスにて同実験を施行したところ、両群にて全例が死亡した。これらの結果から、TICは、TICIFを産生することにより免疫学的に正常な個体内で造腫瘍性を発揮していることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of a Highly Immunogenic Mouse Breast Cancer Sub Cell Line, 4T1-S. (2016)
  • 著者名/発表者名: Abe H, Wada H, Baghdadi M, Nakanishi S, Usui Y, Tsuchikawa T, Shichinohe T, Hirano S and Seino K.
  • 雑誌名: Human Cell 巻: 29(2) ページ: 58-66
  • DOI: 10.1007/s13577-015-0127-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] a-MSH stimulation contributes to TGF-β1 production via MC1R-MITF signaling pathway in melanoma cell. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayashi E, Hachiya K, Kojo S, Baghdadi M, Takeuchi S, Yamanaka H, Abe H, Wada H and Seino K.
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 35(5) ページ: 244-254
  • DOI: http://doi.org/10.2492/inflammregen.35.244
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myeloid molecular characteristics of human γδT cells support their acquisition of tumor antigen-presenting capacity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Muto M, Baghdadi M, Maekawa R, Wada H, and Seino K.
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: 64(8) ページ: 941-949
  • DOI: 10.1007/s00262-015-1700-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemotherapy-derived inflammatory responses accelerate the formation of immunosuppressive myeloid cells in the tissue microenvironment of human pancreatic cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Baghdadi M, Tsuchikawa T, Wada H, Nakamura T, Abe H, Nakanishi S, Usui Y, Higuchi K, Takahashi M, Inoko K, Sato S, Shichinohe T, Takano H, Hirano S, and Seino K.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 75(13), ページ: 2629-4260
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-2921
  • 査読あり
• [学会発表] IL-34 accelerates the formation of immunosuppressive macrophages in chemoresistant tumors (2015)
  • 著者名/発表者名: Muhammad Baghdadi, Sayaka Nakanishi, Haruka Wada, Ken-ichiro Seino
  • 学会等名: 第44回 日本免疫学会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-11-18 – 2015-11-20
• [学会発表] ヒト膵癌微小環境におけるMyeloid-derived suppressor cellsの形成は化学療法により促進される (2015)
  • 著者名/発表者名: 武内慎太郎、ムハンマド・バグダーディー、土川貴裕、和田はるか、中村透、七戸俊明、清野研一郎、平野聡
  • 学会等名: 第95回北海道医学大会
  • 発表場所: 北海道大学（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-09-12 – 2015-09-12
• [学会発表] Chemotherapy-induced IL-34 accelerates the formation of tumor associated macrophages (TAMs) in human tumor microenvironment (2015)
  • 著者名/発表者名: Muhammad Baghdadi, Sayaka Nakanishi, Haruka Wada, Ken-ichiro Seino
  • 学会等名: 日本がん免疫学会
  • 発表場所: 伊藤国際学術研究センター（東京都・文京区）
  • 年月日: 2015-07-09 – 2015-07-11
• [備考] 北海道大学遺伝子病制御研究所免疫生物分野 研究内容
  • URL: http://www.igm.hokudai.ac.jp/Immunobiology-Web/Research.html