炎症性サーキット―がん悪性進展を促す炎症性微小環境のトリガー

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26640070
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 高橋 智聡 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (50283619)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: がん / 炎症 / RB / IL-6

研究実績の概要

RBがん抑制遺伝子産物がほ乳類細胞周期制御（細胞自律的機構）の中心分子であることは疑いない。しかし、ほ乳類のものとよく似たサイクリン群やクロマチン再構成因子複合体を具する酵母がこの遺伝子を持たず、植物も含め多細胞生物への進化とともにこの遺伝子が出現したのには、深い理由がある。我々は、がんの悪性進展過程において頻繁に起こるRB不活性化が、膜脂質成分の活発な構成変換や種々のサイトカイン・ケモカイン・増殖因子の分泌を促進し、隣り合う細胞や細胞外の環境への活発な働きかけを誘導する現象を見出した。本研究は、まずRBの非細胞自律的な機能を徹底的に探索することによって、がん微小環境研究に新展開をもたらし、単なるRB研究を超えて、新規かつ汎用性のある制がん標的分子を発見することを目指した。RB不活性化によって誘導されるIL-6-STAT3 サーキットが肉腫、乳がん、前立腺がんの自己複製に寄与することを見出した。RB不活性化によるIL-6の発現誘導には、脂肪酸酸化の亢進によるミトコンドリア活性化とそれによるJNK活性化が寄与することも判明した。また、STAT3の活性化は、いわゆるLIFシグナルの活性化に加え、ミトコンドリアの呼吸鎖複合体IおよびIIIの発現を制御する事によってミトコンドリア由来の活性酸素を抑制し、細胞の自己複製能の維持に関わることも明らかになった。RB不活性化細胞がCCL2およびCCR2に依存して免疫不全マウスにおける腫瘍原性を発揮すること、この現象に免疫細胞のリクルートが関わること等が明らかに成り、RBステータスと腫瘍微小環境の関係についても情報を蓄積している。

研究成果

• [国際共同研究] Dana-Farber Cancer Institute/Broad Institute(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Dana-Farber Cancer Institute/Broad Institute
• [雑誌論文] RB tumor suppressor functions shared by stem cell and cancer cell strategies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kohno S, Kitajima S, Sasaki N and Takahashi C.
  • 雑誌名: World J Stem Cells 巻: 8 ページ: 170-184
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Primary Culture of Mouse Thyroid Calcitonin-producing Cell (C cell) Tumors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kitajima S, Li F, Takahashi C.
  • 雑誌名: Bio-Protocol 巻: 5-24 ページ: epub
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An in vitro system to characterize prostate cancer progression identified signaling required for self-renewal. (2015)
  • 著者名/発表者名: Salah M, Nishimoto Y, Kohno S, Kondoh A, Kitajima S, Muranaka H, Nishiuchi T, Ibrahim A, Yoshida A and Takahashi C.
  • 雑誌名: Molecular Carcinogenesis 巻: Dec. 1 ページ: epub ahead
  • DOI: 10.1002/mc.22444.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Undifferentiated state induced by Rb-p53 double inactivation in mouse thyroid neuroendocrine cells and embryonic fibroblasts. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kitajima S, Kohno S, Kondo A, Sasaki N, Nishimoto Y, Li F, Mohammed SA, Muranaka H, Nagatani N, Suzuki M, Kido Y and Takahashi C.
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 53 ページ: 1657-1669
  • DOI: 10.1002/stem.1971.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Metabolic characterization of cultured mammalian cells by mass balance analysis, tracer labeling experiments and computer-aided simulations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okahashi N, Kohno S, Kitajima S, Matsuda F, Takahashi C and Shimizu H.
  • 雑誌名: J Biosci Bioeng 巻: 120 ページ: 725-731
  • DOI: 10.1016/j.jbiosc.2015.04.003.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pleiotropic functions of RB protein in tumor suppression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayashi N. and Takahashi C.
  • 雑誌名: Archives in Cancer Res 巻: epub ページ: epub
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] RECK-mediated β1-integrin regulation by TGF-β1 is critical for wound contraction in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Gutierrez J, Droppelmann CA, Contreras O, Takahashi C and Brandan E.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: Aug 6 ページ: epub
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0135005.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] RB function in controlling glycolysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kohno S, Kitajima S and Takahashi C.
  • 学会等名: Keystone Symposia
  • 発表場所: Banff, Canada/Fairmont Banff Springs
  • 年月日: 2016-02-24 – 2016-02-24
  • 国際学会
• [学会発表] Cooperative roles of Rb and SREBP-1 in controlling fatty acid metabolism and carcinogenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Muranaka H, Tada H, Hayashi A, Minami K, Kitajima S, Tange S, Suzuki T, Matsuzaka T, Shimano H and Takahashi C
  • 学会等名: Keystone Symposia
  • 発表場所: Banff, Canada/Fairmont Banff Springs
  • 年月日: 2016-02-23 – 2016-02-23
  • 国際学会
• [学会発表] RBがん抑制遺伝子による代謝制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 髙橋智聡
  • 学会等名: 第46回高松宮妃癌研究基金国際シンポジウム
  • 発表場所: 東京 パレスホテル東京
  • 年月日: 2015-11-17 – 2015-11-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cooperative roles of Rb and SREBP-1 in controlling fatty acid metabolism and carcinogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Muranaka H, Tada H, Hayashi A, Minami K, Kitajima S, Tange S, Suzuki T, Matsuzaka T, Shimano H, Takahashi C.
  • 学会等名: Cancer and Metabolism conference
  • 発表場所: 英国 Cambridge/Robinson College
  • 年月日: 2015-09-29 – 2015-09-29
  • 国際学会
• [学会発表] RB1不活性化シグナチャー解析による新規分子標的探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 髙橋智聡
  • 学会等名: 第19回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 松山 松山全日空ホテル
  • 年月日: 2015-06-11 – 2015-06-11
  • 招待講演
• [学会発表] Metabolic functions of RB tumor suppressor in controlling undifferentiated state. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi C
  • 学会等名: 2015 the Catholic Univ. of Korea Seoul St Mary’s Hospital Comprehensive Cancer Institute International Symposium
  • 発表場所: 韓国 ソウル St Mary’s Hospital
  • 年月日: 2015-05-22 – 2015-05-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 生体の科学 がん細胞の中の多様性・多層性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西本裕希、高橋智聡
  • 総ページ数: 4 (151-154)
  • 出版者: 医学書院
• [図書] マウス甲状腺C細胞および線維芽細胞は高度な未分化性を獲得する. BioMedサーカス.com 最新研究情報「執筆者自身による研究論文レビュー 第35回」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 北嶋俊輔, 河野晋, 髙橋智聡
  • 総ページ数: epub
  • 出版者: BioMedサーカス.com
• [図書] 家族性腫瘍学 ― 家族性腫瘍の最新研究動向 ― II. 各論 原因遺伝子 RB1. 日本臨牀 (2015)
  • 著者名/発表者名: 髙橋智聡
  • 総ページ数: 6 (336-341)
  • 出版者: 日本臨牀
• [備考] 金沢大学がん進展制御研究所HP
  • URL: http://ganken.cri.kanazawa-u.ac.jp
• [備考] 高橋智聡研究室HP
  • URL: http://omb.w3.kanazawa-u.ac.jp