子宮頸がんにおけるHPVウイルスの新規標的分子と治療戦略

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26640081
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 鈴木 聡 神戸大学, 医学研究科, 教授 (10311565)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 子宮がん / Hippo経路 / ヒトパピローマウイルス

研究実績の概要

＜研究の目的＞
子宮頚がんの発症はヒトパピローマウイルス(HPV)感染が原因である。HPVの標的遺伝子としてはp53やRB1が重要であるとされているものの、p53やRB1の不活化のみでは早期からの子宮頸がんの発症を再現できず、それ以外の遺伝子異常の存在が示唆されていた。また近年がん抑制シグナルとしてHippo経路が見出されたが、子宮頸がんにおけるHippo経路研究の報告はまだ見ない。我々はHPVの主な標的がHippo経路である可能性を示すとともに、子宮頸がんへの新たな治療戦略の提示によって社会に貢献する
＜研究成果＞
平成26年度には(1)子宮特異的なMOB1欠損マウスに早期子宮頸がん上皮内がんを全例にみること、(2)子宮特異的MOB1欠損は増殖亢進、未分化性亢進、YAP/TAZの活性化をみること、(3)ヒト子宮頸がんにおいては全例YAPが活性化していることを見出した。また平成27年度には、(1)HPVE6E7によってYAPの活性化やP53の減弱をみること、(2)子宮特異的なMOB1欠損マウスではYAPは活性化するものの、P53も発現亢進すること、p53発現亢進の原因は核の多倍体異数体形成によることが示唆された。しかしその後、マウス飼育施設に原虫感染事故が起こり、マウスを殺処分するとともに再度一から交配をはじめ、さらに所属の異動に伴ってマウスを移動する必要がでたために、研究費は平成28年度に繰り越した。その後平成28年度には、(1)MOB1とP53の二重欠損マウスには子宮頸がんの増悪変化をみること、(2)HPVE6E7によってP53が発現抑制される機構の一端も明らかにすることができた。今後は交配が遅れているHPVE6E7トランスジェニックマウスによる子宮頚部異形成の発症とそのYAP依存性、及びYAP活性抑制剤の効果判定の結果を待って投稿及び特許取得予定である。

研究成果

• [国際共同研究] University of Western Ontario/University of Toronto(Canada)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: University of Western Ontario/University of Toronto
• [雑誌論文] Altered expression of Hippo signaling pathway molecules in intrahepatic cholangiocarcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugimachi K, Nishio M, Aishima S, Kuroda Y, Iguchi T, Komatsu H, Hirata H, Sakimura S, Eguchi H, Bekki Y, Takenaka K, Maehara Y, Suzuki A, Mimori K
  • 雑誌名: ONCOLOGY 巻: 印刷中 ページ: -
  • DOI: 10.1159/000463390
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MOB1-YAP1/TAZ-NKX2.1 axis controls bronchioalveolar cell differentiation, adhesion, and tumor formation (2017)
  • 著者名/発表者名: Otsubo K, Goto H, Nishio M, Kawamura K, Yanagi S, Nishie W, Sasaki T, Maehama T, Nishina H, Mimori K, Nakano T, Shimizu H, Mak TW , Nakao K, Nakanishi Y, Suzuki A
  • 雑誌名: ONCOGENE 巻: 印刷中 ページ: -
  • DOI: 10.1038/onc.2017.58
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Amino-terminal enhancer of split gene AES encodes a tumor and metastasis suppressor of prostate cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Okada Y, Sonoshita M, Kakizaki F, Aoyama N, Itatani Y, Uegaki M, Sakamoto H, Kobayashi T, Inoue T, Kamba T, Suzuki A, Ogawa O, Taketo M.
  • 雑誌名: CANCER SCIENCE 巻: 108(4) ページ: 744-752
  • DOI: 10.1111/cas.13187
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vps34 regulates myofibril proteostasis to prevent hypertrophic cardiomyopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura H, Eguchi S, Sasaki J, Kuba K, Nakanishi H, Takasuga S, Yamazaki M, Goto A, Watanabe H, Itoh H, Imai Y, Suzuki A, Mizushima N, Sasaki T
  • 雑誌名: JCI INSIGHT 巻: 2(1) ページ: e89462
  • DOI: 10.1172/jci.insight.89462
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Forebrain-specific ablation of phospholipase Cγ1 causes manic-like behavior (2017)
  • 著者名/発表者名: Yang YR, Jung JH, Kim SJ, Hamada K, Suzuki A, Kim HJ, Lee JH, Kwon OB, Lee YK, Kim J, Kim EK, Jang HJ, Kang DS, Choi JS, Lee CJ, Marshall J, Koh HY, Kim CJ, Seok H, Kim SH, Choi JH, Choi YB, Cocco L, Ryu SH, Kim JH, Suh PG.
  • 雑誌名: MOLECULAR PSYCHIATRY 巻: 印刷中 ページ: -
  • DOI: 10.1038/mp.2016.261
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MDCK cells expressing constitutively active Yes-associated protein (YAP) undergo apical extrusion depending on neighboring cell status (2016)
  • 著者名/発表者名: Chiba T, Ishihara E, Miyamura N, Narumi R, Kajita M, Fujita Y, Suzuki A, Ogawa Y, Nishina H
  • 雑誌名: SCIENTIFIC REPORT 巻: 6 ページ: 28383
  • DOI: 10.1038/srep28383
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyperactive mTOR signals in the proopiomelanocortin-expressing hippocampal neurons cause age-dependent epilepsy and premature death in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsushita Y, Sakai Y, Shimmura M, Shigeto H, Nishio M, Akamine S, Sanefiji M Ishizaki Y, Torisu H, Nakabeppu Y, Suzuki A, Takada H, Hara T
  • 雑誌名: SCIENTIFIC REPORTS 巻: 6 ページ: 22991
  • DOI: 10.1038/srep22991
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] マウス唾液腺におけるMob1a/1bの機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮地洋佑, 西尾美希, 後藤裕樹, 鈴木 聡
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [学会発表] Role of Hippo pathway in vivo (2016)
  • 著者名/発表者名: Miki Nishio, Hiroki Goto, Kohei Otsubo, Hideru Togashi, Yohei Shimono, Tomohiko Maehama, Akira Suzuki
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会シンポジウムS12 Advances in cancer animal model: from mechanisms to clinical output がん動物モデルの新展開：メカニズムから臨床応用まで
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The Hippo signaling Pathway: Function, Disorders, and Therapeutic Targeting (2016)
  • 著者名/発表者名: Miki Nishio, Hiroki Goto, Yousuke Miyachi, Hideru Togashi, Yohei Shimono, Akira Suzuki
  • 学会等名: The 89th Annual Meeting of the Japanese Biochemical Society
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] MOB1A/1B欠損による肝がん発症機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 聡, 西尾美希, 杉町圭史, 後藤裕樹, 宮地洋佑, 新家一男,三森功士
  • 学会等名: 第20回日本分子標的治療学会シンポジウム～微小環境を標的にした治療
  • 発表場所: 別府
  • 年月日: 2016-05-30 – 2016-06-01
  • 招待講演
• [図書] Hippo vs. Crab: Tissue-specific functions of the mammalian Hippo pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishio M, Maehama T, Goto H, Nakatani K, Kato W, Omori H, Miyachi Y, Togashi H, Shimono Y, Suzuki A
  • 総ページ数: 6-31
  • 出版者: GENES TO CELLS
• [図書] Targeting the Hippo Signaling Pathway for Cancer Treatment (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakatani K, Maehama T, Nishio M, Goto H, Kato W, Omori H, Miyachi Y, Togashi H, Shimono Y, Suzuki A
  • 総ページ数: 印刷中
  • 出版者: JOURNAL OF BIOCHEMISTRY
• [図書] 機械的刺激によるHippo-YAZ/TAZ経路の活性化,生理作用,腫瘍進展メカニズムと意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 後藤裕樹, 西尾美希, 加藤稚子, 前濱朝彦, 鈴木 聡
  • 総ページ数: 127-131
  • 出版者: 生体の科学
• [図書] Methods in Molecular Biology (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimono Y, Mukohyama J, Isobe T, Johnston DM, Dalerba P, Suzuki A.
  • 総ページ数: 1-9
  • 出版者: Organoid Culture of Human Cancer Stem Cells
• [備考] 神戸大学 分子細胞生物学
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/mcb/