新規ゲノム不安定性としてのコピー数多型部位の変異の解析とその病的意義の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26640121
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 村上 善則 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30182108)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: DNA コピー数多型 / 乳がん / 胆道がん / 不安定性 / がん遺伝子

研究実績の概要

ゲノム安定性は個体維持、種族保存に必須である一方、一定のゲノム不安定性は進化、癌化の原動力として働く。申請者らは新規ゲノム多型であるコピー数多型(Copy Number Variation:CNV)部位での体細胞変異を腫瘍組織で解析し、10kb以下の断片のコピー数の増減を高頻度に示す症例群を見出し、CNV不安定性と定義した。
そこでまず、乳がん、胆道がん、頭頸部扁平上皮がん、膀胱がんについて、同一症例の非腫瘍部と比較したところ、CNV不安定性は、染色体の大規模な異常とは独立な形質で、新規ゲノム不安定性であると考えられた。この、CNV不安定性は、胆道がんでは組織学的に、より悪性な腫瘍に認められた。
次に、乳がんにおいてCNVの異常を示す領域から新規がん遺伝子を同定することを目指して、20例のsolid tubular adenocarcinoma DNA のCNV異常を解析した。この結果、全プローブの40%に相当する合計4162か所のCNV領域で、コピー数の増減を認め、特に第８染色体上の異常が相対的に多く認められた。異常を示したCNV断片内の遺伝子に着目して、臨床・病理学的指標との相関を検討したところ、核異型度１または２と、３との差に相関するCNV異常が、p<0.001の基準で合計 161遺伝子得られ、最も多数同定できた。これらの異常の意義をGene Ontology により解析すると、白血球、B細胞、リンパ球などの細胞活性化や、生殖・発生過程の細胞死に関わる遺伝子群であることが明らかになった。これらの遺伝子の中には、がん遺伝子、がん抑制遺伝子として報告されている遺伝子が含まれ、乳がんの進展に関わる可能性が示され、さらなる解析を続けている。

研究成果

• [国際共同研究] Johns Hopkins University/Texas University/University of Utah(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Johns Hopkins University/Texas University/University of Utah
  • 他の機関数: 1
• [国際共同研究] Khon Kaen University(Thailand)
  • 国名: タイ
  • 外国機関名: Khon Kaen University
• [雑誌論文] NECAB3 promotes activation of hypoxia-inducible factor-1 during normoxia and enhances tumourigenicity of cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka H, Hara T, Yoshino S, Kanamori A, Matsui Y, Shimamura T, Sato H, Murakami Y, Seiki M, *Sakamoto T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 ページ: 22784
  • DOI: doi: 10.1038/srep22784.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CRTAM determines the CD4+ cytotoxic T lymphocyte lineage. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi A, Badr MESG, Miyauchi K, Ishihara C, Onishi R, Guo Z, Sasaki Y, Ike H, Takumi A, Tsuji NM, Murakami Y, Katakai T, Kubo M, *Saito T.
  • 雑誌名: J Exp Med, 巻: 213 ページ: 123-138
  • DOI: doi: 10.1084/jem.20150519.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frequent Copy Gain of the MET Gene in Hypopharyngeal and Laryngeal Cancer in the Japanese Population. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akashi K, Ebihara Y, Omura G, Saito Y, Yoshida M, Ando M, Asakage T, Yamasoba T, *Murakami Y.
  • 雑誌名: J Cancer Therapy 巻: 6 ページ: 1093-1102
  • DOI: doi org/10.4236/jct.2015.612119
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A measles virus selectively blind to signaling lymphocytic activation molecule shows anti-tumor activity against lung cancer cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujiyuki T, Yoneda M, Amagai Y, Obayashi K, Ikeda F, Shoji K, Murakami Y, Sato H, Kai C.
  • 雑誌名: Oncotarget, 巻: 6 ページ: 24895-24903
  • DOI: doi: 10.18632/oncotarget.4366.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dynamic Regulation of a Cell Adhesion Protein Complex Including CADM1 by Combinatorial Analysis of FRAP with Exponential Curve-fitting. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakurai-Yageta M, Maruyama T, Suzuki T, Ichikawa K, *Murakami Y.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 10 ページ: e0116637
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0116637.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Mathematical analysis of the dynamics of CADM1 and its role in the MET-driven resistance against EGFR-TKI in lung adenocarcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Sakurai-Yageta M, Tsuchiya T, Kawasaki S, Ohba M, Ichikawa K, Suzuki T, Murakami Y.
  • 学会等名: The First JSPS Core-to-Core Seminar: Establishing Research Network of Mathematical Oncology.
  • 発表場所: 大和高原ボスコヴィラ(奈良県奈良市）
  • 年月日: 2016-03-08 – 2016-03-10
  • 国際学会
• [学会発表] Dual roles of a Cell Adhesion Molecule CADM1 in Oncogenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Tsuchiya T, Kumagai Y, Tsuboi Y, Sakurai-Yageta M, Oba M and Murakami Y.
  • 学会等名: The 10th AACR-JCA Joint Symposium of Cancer Research
  • 発表場所: Maui, Hawai, USA
  • 年月日: 2016-02-14 – 2016-02-18
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of a cell adhesion molecule CADM1 in apoptosis induction, invasion and metastasis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Ito T, Kogai H, Sakurai-Yageta M, Kumagai Y, Matsubara D.
  • 学会等名: The 74th Annual Meeting of Japanese Cancer Association. Symposium
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
  • 招待講演
• [学会発表] Roles of a cell adhesion molecule CADM1 in apoptosis induction, invasion and metastasis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Matsuda K, Kubo M.
  • 学会等名: 東京大学ゲノム医科学研究機構キックオフ・シンポジウム
  • 発表場所: 伊藤国際学術研究センター（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-08-29 – 2015-08-29
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of the role of CADM1 in suppression of lung cancer using Cadm1-deficient mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Nagata M, Kawai T, Maruyama T, Sakurai-Yageta M, Ito A, Goto A, Matsubara D, Murakami Y.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, PA, USA
  • 年月日: 2015-04-16 – 2015-04-20
  • 国際学会
• [備考] 東京大学医科学研究所 人癌病因遺伝子分野
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/hitogan/index.html