高深度シーケンシングによる百十歳以上長寿者のミトコンドリアDNA体細胞変異率決定

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26640126
• 研究機関: 国立遺伝学研究所
• 研究代表者: 井ノ上 逸朗 国立遺伝学研究所, 総合遺伝研究系, 教授 (00192500)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 超長寿者 / ミトコンドリア変異 / 次世代シーケンサー / ヒトゲノム配列再解析

研究実績の概要

老化メカニズムについて多数の仮説が提唱されており、その一つが『ミトコンドリア異常説』である。ミトコンドリアは細胞の発電所と呼ばれる細胞小器官であり、エネルギー産生を司る、同時に細胞毒性を持つスーパーオキサイドも産生することが知られている。ヒトmtDNAは16,569塩基対の閉鎖環状DNAで、2種類のrRNA遺伝子、22種類のtRNA遺伝子、電子伝達系に関わる13種類のタンパク質コード遺伝子が存在する。
本研究は、『長寿者ではmtDNAの体細胞変異の蓄積が一般的な高齢者に比べて少なく、エネルギー産生能が損なわれておらず、活性酸素産生による細胞障害が少ないため、生体システムが加齢に伴う老化現象に対して頑健性を維持している』という仮説に基づき、新生児から110歳以上の超長寿者まで、各年齢層でのmtDNA体細胞変異蓄積について次世代シーケンサーを用いて検討する。変異スペクトラム(トランジション対トランスバージョンの比率)、アミノ酸置換を伴う有害変異蓄積などにおける長寿者固有の特性を検出する。mtDNAにde novoに生じたサブクローナルな体細胞変異を同定するためには、超高深度シーケンスが必要であり、その実験・解析手法の確立を行った。残念ながら加齢に伴う大きな塩基変化は認めなかった。読み取りの深度が足りなかった可能性もあり検討中である。さらには、加齢とともに変化しているDNAメチル化についてバイサルファイトを用いた解析により検討を始めたところである。

研究成果

• [雑誌論文] Allelic Imbalance in Regulation of ANRIL through Chromatin Interaction at 9p21 Endometriosis Risk Locus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka H, Gurumurthy A, Hayano T, Ahmadloo S, Omer WH, Yoshihara K, Yamamoto A, Kurose K, Enomoto T, Akira S, Hosomichi K, Inoue I.
  • 雑誌名: PLoS genetics 巻: 12 ページ: e1005893
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1005893
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel kinase fusion transcripts found in endometrial cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tamura R, Yoshihara K, Yamawaki K, Suda K, Ishiguro T, Adachi S, Okuda S, Inoue I, Verhaak RG, Enomoto T.
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 5 ページ: 18657
  • DOI: 10.1038/srep18657
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of novel exonic mobile element insertions in epithelial ovarian cancers. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayano T, Yamada S, Hosomichi K, Nakaoka H, Yoshihara K, Adachi S, Kashima K, Tanaka K, Enomoto T, Inoue I.
  • 雑誌名: Human genome variation 巻: 2 ページ: 15030
  • DOI: 10.1038/hgv.2015.30
  • 査読あり
• [雑誌論文] The impact of next-generation sequencing technologies on HLA research. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hosomichi K, Shiina T, Tajima A, Inoue I.
  • 雑誌名: Journal of human genetics 巻: 60 ページ: 665-673
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distribution of HLA haplotypes across Japanese Archipelago: similarity, difference and admixture. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka H, Inoue I.
  • 雑誌名: Journal of human genetics 巻: 60 ページ: 683-690
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.90
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unique characteristics of the Ainu population in Northern Japan. (2015)
  • 著者名/発表者名: Jinam TA, Kanzawa-Kiriyama H, Inoue I, Tokunaga K, Omoto K, Saitou N.
  • 雑誌名: Journal of human genetics 巻: 60 ページ: 565-571
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.79
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aggregation of rare/low-frequency variants of the mitochondria respiratory chain-related proteins in rheumatoid arthritis patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mitsunaga S, Hosomichi K, Okudaira Y, Nakaoka H, Suzuki Y, Kuwana M, Sato S, Kaneko Y, Honma Y, Oka A, Shiina T, Inoko H, Inoue I.
  • 雑誌名: Journal of human genetics 巻: 60 ページ: 449-454
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.50
  • 査読あり
• [学会発表] RNA sequencing reveals stress responses of iPSC-derived endothelial cells isolated from peripheral blood mononuclear cells of supercentenarians (2016)
  • 著者名/発表者名: Cristine R. Casingal
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2016-04-07 – 2016-04-07
  • 国際学会