研究課題
脊椎動物において神経上皮シートから３次元の脳組織が形成される際、神経幹細胞から神経前駆細胞（NPC）が生じ、さらにそれらが分裂して神経細胞が生ずるが、分裂を終えた神経細胞が産生・蓄積する仕組みの研究は、脳発生研究の中で遅れている。中でも、NPCの増殖の程度や神経産生のタイミングの制御が、脳の大きさや形の重要な要因となるが、そこに細胞外シグナリングが関与するのかどうか、それともそれらの増殖・分化は、もっぱら神経細胞自律的に決まっているのか、という大きな疑問は、このプロセスに関与する細胞外シグナルが同定されていないことから、不明であった。本研究ではゼブラフィッシュ中脳視覚統合領域である視蓋の形成をモデルとして、この問題に取り組み、神経系で機能する膜型増殖因子ニューレグリン－ErbB4シグナリングが、神経前駆細胞から神経細胞産生に関与することを明らかにした。一方、膜型ニューレグリンは、ADAMやBACE1などの種々のプロテアーゼによって切断され、その細胞外ドメインが可溶化型リガンドとして働くことにより、切断のタイミング制御による時期特異的な活性化、および切断場所の制御による空間的な制御という二つの制御を受けている。このようなプロテアーゼ制御の意義およびメカニズムを解明するため、膜型ニューレグリンを蛍光蛋白質で標識したプローブを作成し、それを培養細胞やゼブラフィッシュ個体で発現させた。そして、ゼブラフィッシュ胚の運動ニューロンでこのプローブを発現させることにより、切断活性が、軸索特異的に見られることを見出した。この結果は、ニューレグリンのエクトドメインシェディングが、そのシグナル産生を時間的・空間的に制御していることを証明するとともに、作成したニューレグリンエクトドメインシェディング活性プローブの有用性を示したものである。
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