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2015 年度 実績報告書

新規感染症治療薬のリード化合物の創出

研究課題

研究課題/領域番号 26670043
研究機関東京大学

研究代表者

浜本 洋  東京大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (90361609)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2016-03-31
キーワード抗菌薬 / 感染症 / カイコ / 作用機序解析
研究実績の概要

前年度に解析が進んだ化合物Cについて、作用機序解析を実施した。これまでの研究により、化合物Cは黄色ブドウ球菌の高分子合成のうちRNA合成を特異的に阻害し、RNAポリメラーゼのσサブユニットをコードする遺伝子に変異を有する、独立した2つの耐性変異株を取得していた。さらに、ファージトランスダクション法によって、σサブユニットの変異が化合物に対する耐性獲得を起こすことを明らかにした。その株におけるRNA合成に対する化合物Cの効果を検討したところ、野生型はRNA合成が阻害されるのに対して、耐性変異株は薬剤を加えてもRNA合成が阻害されなかった。また、部分精製したRNAポリメラーゼの試験管内における活性についても、化合物Cは野生型由来のRNAポリメラーゼのプロモーターからの転写は阻害するが、変異株由来のものは耐性を示した。また、大腸菌のRNAポリメラーゼのコア酵素に、黄色ブドウ球菌の野生型と変異型のσサブユニットを加えてホロ酵素を形成させ、化合物Cに対する感受性について検討したところ、変異型は野生型に比べて試験管内転写活性は耐性を示した。さらに、化合物CはRNAポリメラーゼのσサブユニットに結合した。これらの結果から、化合物Cは、RNAポリメラーゼのσサブユニットを標的として抗菌活性を示していることが明らかになった。これまで、σサブユニットを標的とする小分子の抗菌化合物は知られておらず、本化合物は新しいメカニズムを有していると考えられる。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2016 2015 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (4件) (うち招待講演 3件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Identification of lysocin E using a silkworm model of bacterial infection2016

    • 著者名/発表者名
      Hamamoto, H. Sekimizu, K.
    • 雑誌名

      Drug Discov Ther

      巻: 10 ページ: 24-29

    • DOI

      10.5582/ddt.2016.01012

    • オープンアクセス
  • [雑誌論文] Phenotypic and genomic comparisons of highly vancomycin-resistant Staphylococcus aureus strains developed from multiple clinical MRSA strains by in vitro mutagenesis2015

    • 著者名/発表者名
      Ishii, K. Tabuchi, F. Matsuo, M. Tatsuno, K. Sato, T. Okazaki, M. Hamamoto, H. Matsumoto, Y. Kaito, C. Aoyagi, T. Hiramatsu, K. Kaku, M. Moriya, K. Sekimizu, K.
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 5 ページ: 17092

    • DOI

      10.1038/srep17092

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] 新規MRSA抗生物質ライソシンEの発見 -カイコを用いる治療効果を指向したスクリーニング創薬2015

    • 著者名/発表者名
      浜本洋、関水和久
    • 雑誌名

      化学

      巻: 70 ページ: 12-16

  • [学会発表] カイコ感染実験系の有用性と課題 ライソシンEの研究を中心として2016

    • 著者名/発表者名
      浜本洋
    • 学会等名
      メディカル・サイエンス セミナー
    • 発表場所
      学士会館(千代田区神保町)
    • 年月日
      2016-03-24
    • 招待講演
  • [学会発表] Identification and mechanistic analysis of a novel antibiotic lysocin E2016

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Hamamoto, Kazuhisa Sekimizu
    • 学会等名
      The 8th Japan-Korea Chemical Biology Symposium
    • 発表場所
      Pacific Hotel Okinawa (Okinawa, Japan)
    • 年月日
      2016-01-18 – 2016-01-20
    • 招待講演
  • [学会発表] カイコ細菌感染モデルにて同定された新規抗生物質ライソシンE2015

    • 著者名/発表者名
      浜本洋、関水和久
    • 学会等名
      第64回日本感染症学会東日本地方学術集会、第62回日本化学療法学会東日本支部総会 合同学会
    • 発表場所
      ロイトン札幌(北海道札幌市)
    • 年月日
      2015-10-21 – 2015-10-23
    • 招待講演
  • [学会発表] カイコ真菌感染モデルを利用した抗真菌薬の治療効果の評価と探索2015

    • 著者名/発表者名
      浜本洋、関水和久
    • 学会等名
      第36回関東医真菌懇話会
    • 発表場所
      京王プラザホテル(新宿区西新宿)
    • 年月日
      2015-06-27
  • [備考] 微生物薬品化学教室のホームページ

    • URL

      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~bisei/index.html

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公開日: 2017-01-06  

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