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2015 年度 実施状況報告書

伝統薬物をベースとした創薬―新しいパラダイムの創生―

研究課題

研究課題/領域番号 26670044
研究機関富山大学

研究代表者

東田 千尋  富山大学, 和漢医薬学総合研究所, 准教授 (10272931)

研究分担者 紺野 勝弘  富山大学, 和漢医薬学総合研究所, 客員教授 (40215471)
数馬 恒平  富山大学, 和漢医薬学総合研究所, 客員助教 (70552446)
研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワード脊髄損傷 / マイクログリア / 骨格筋細胞 / 軸索 / 運動ニューロン
研究実績の概要

本研究では、慢性期脊髄損傷に対する画期的治療薬の開発と、その分子メカニズムの解明を目的とする。ポイントは、機能回復が困難な複数の理由をそれぞれ解決する薬物を合わせたカクテル療法を目指す点にある。本年度は以下の成果を得た。 a)マイクログリアからの軸索伸展因子放出を活性化する薬物: 生後2日後のマウス大脳皮質から初代培養マイクログリアを単離培養し80種類の生薬エキスを処置し、conditioned mediumを取った。それらを別途初代培養した大脳皮質神経細胞に処置した。連翹水エキスを処置したマイクログリアconditioned mediumに、強い軸索伸展活性があることを見出した。b)運動ニューロンと骨格筋組織のシナプス結合を促進する薬物: マウス胎児後肢から骨格筋細胞を初代培養し、125種類の生薬エキスを処置し、conditioned mediumを取った。それらをマウス大脳皮質神経細胞に処置し軸索伸展活性を検討したところ、肉じゅう蓉水エキスに、骨格筋細胞からの軸索伸展因子放出活性があることを突き止め、放出される軸索伸展因子X(非公開)を同定し、それが脊髄の運動ニューロンに対しても軸索伸展作用を示すことを確認した。また、脊髄損傷マウス受傷後慢性期に入ってから、後肢に肉じゅう蓉水エキスを注射すると、運動機能が改善することを見出した。肉じゅう蓉水エキス中の活性成分Y(非公開)も見出した。c)CSPG上でも皮質脊髄路や介在ニューロンの軸索伸展を促す薬物: 昨年度の取組みで、軸索伸展阻害分子のCSPGをコーティングした培養皿上でも軸索伸展活性を有する生薬として苦参を見出し、その中の活性化合物としてmatrineを同定した。今年度は、matrineのシグナリングを明らかにする目的でmatrineの結合タンパク質を探索し同定に成功した(非公開)。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本研究は、3年度の中で、下記の順番で実施する計画を立てて始まった。1) 運動を制御する、脳 ⇒ 脊髄 ⇒ 筋肉 リレーションすべてのポイントでの軸索伸展を飛躍的に促す新規化合物の発見、2) 受傷後慢性期の軸索伸展を阻んでいる環境要因を変える化合物の発見、3) 運動を制御する、脳⇒脊髄⇒筋肉 リレーションすべてのポイントでの機能向上を実現するカクテル療法の構築、4) 活性化合物の分子機序の解析

当初の計画では平成26年度には1)の実験を、平成27年度には2)の実験を、平成28年度には4)と3)を実施することを予定していた。実際には平成26年度には1) 2)に関する研究が進み、平成27年度には1)2)4)に関する研究がさらに進んだ。よって当初の計画以上に進展していると評価できる。

今後の研究の推進方策

①平成27年度には、マイクログリアからの軸索伸展因子放出を活性化する活性化合物の同定を完了させる。またこのマイクログリアがどのようなフェノタイプにものなのか(M1、M2、それ以外)を既知のマイクログリアサブタイプマーカーの発現の有無から解析する。
②肉じゅう蓉水エキス中の活性成分Yにより、骨格筋細胞に生じる変化と骨格筋からの軸索伸展因子Xの放出との関連を解析するとともに、その際に関わる細胞内シグナルを解析する。
③CSPG上でも皮質脊髄路や介在ニューロンの軸索伸展を促す活性成分matrineの軸索伸展メカニズムをさらに詳細に解明する。
④上記①②③で見出した活性生薬をカクテルにして、脊髄損傷慢性期マウスに投与し、運動機能改善効果を検討する。

  • 研究成果

    (31件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 5件、 謝辞記載あり 5件) 学会発表 (21件) (うち国際学会 1件、 招待講演 5件) 産業財産権 (4件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] The extract of roots of Sophora flavescens enhances the recovery of motor function by axonal growth in mice with a spinal cord injury.2016

    • 著者名/発表者名
      Tanabe N, Kuboyama T, Kazuma K, Konno K, Tohda C.
    • 雑誌名

      Frontiers in Pharmacology

      巻: 6:326 ページ: 1-10

    • DOI

      doi: 10.3389/fphar.2015.00326.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Cytosolic aspartate aminotransferase, a direct binding protein of kamikihito, regulates axon growth.2016

    • 著者名/発表者名
      Watari H, Shimada Y, Tohda C.
    • 雑誌名

      Traditional Kampo Medicine

      巻: Iss ページ: 1-9

    • DOI

      DOI: 10.1002/tkm2.1037

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Synthesis of Denosomin-Vitamin D3 Hybrids and Evaluation of their Anti-Alzheimer’s Disease Activities.2015

    • 著者名/発表者名
      Sugimoto K, Yajima H, Hayashi Y, Minato D, Terasaki S, Tohda C, Matsuya Y.
    • 雑誌名

      Organic Lett.

      巻: 17(23) ページ: 5910-5913

    • DOI

      doi: 10.1021/acs.orglett.5b03138.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Active constituents from Drynaria fortune Rhizomes on the attenuation of Aβ25-35-induced axonal atrophy.2015

    • 著者名/発表者名
      Yang Z, Kuboyama T, Kazuma K, Konno K, Tohda C.
    • 雑誌名

      J Natural Products

      巻: 78(9) ページ: 2297-2300

    • DOI

      doi: 10.1021/acs.jnatprod.5b00290.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Extracellular vimentin interacts with insulin-like growth factor 1 receptor to promote axonal growth.2015

    • 著者名/発表者名
      Shigyo M, Kuboyama T, Sawai Y, Tada-Umezaki M, Tohda C.
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 5:12055. ページ: 1-13

    • DOI

      Doi:10.1038/srep12055.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] アルツハイマー病の記憶障害を改善する帰脾湯・加味帰脾湯.2015

    • 著者名/発表者名
      東田千尋、渡り英俊
    • 雑誌名

      日本薬理学雑誌

      巻: 145 ページ: 224-228

    • 査読あり
  • [学会発表] 神経変性疾患の新しい治療戦略に関する研究2016

    • 著者名/発表者名
      東田千尋
    • 学会等名
      平成28年度 日本薬学会学術振興賞受賞講演
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2016-03-26 – 2016-03-29
    • 招待講演
  • [学会発表] 和漢薬による神経変性疾患の改善作用の解析-病気を治す分子を見出すアプローチ―2016

    • 著者名/発表者名
      東田千尋
    • 学会等名
      日本薬学会第136年会シンポジウム「和漢薬の科学基盤:新たな創薬方法論と疾病治療戦略の創生を目指して」
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2016-03-26 – 2016-03-29
    • 招待講演
  • [学会発表] アストロサイトから分泌されるvimentinを介した脊髄損傷作用メカニズムの解明.2015

    • 著者名/発表者名
      執行美智子、東田千尋
    • 学会等名
      第50回日本脊髄障害医学会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-11-19 – 2015-11-20
  • [学会発表] 苦参およびその含有成分matrineは軸索伸展を促進し、脊髄損傷マウスの運動機能不全を改善する.2015

    • 著者名/発表者名
      田辺紀生、東田千尋
    • 学会等名
      第50回日本脊髄障害医学会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-11-19 – 2015-11-20
  • [学会発表] 細胞外vimentinによる軸索伸展作用メカニズムの解明.2015

    • 著者名/発表者名
      執行美智子、久保山友晴、梅嵜雅人、沢井裕佑、東田千尋
    • 学会等名
      日本薬学会北陸支部第127回例会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-11-15 – 2015-11-15
  • [学会発表] 伝統薬物-based創薬によるアルツハイマー病の治療戦略.2015

    • 著者名/発表者名
      東田千尋
    • 学会等名
      第133回日本薬理学会関東部会ミニシンポジウム
    • 発表場所
      千葉
    • 年月日
      2015-10-10 – 2015-10-10
    • 招待講演
  • [学会発表] Diosgenin decreases the expression of HSC70 and improves memory function in Alzheier’s disease model mice.2015

    • 著者名/発表者名
      Yang X, Kuboyama T, Tohda C.
    • 学会等名
      第58回日本神経化学会大会
    • 発表場所
      大宮
    • 年月日
      2015-09-11 – 2015-09-13
  • [学会発表] Brain-Active Herbal Metabolites for the Treatment of Alzheimer’s Disease.2015

    • 著者名/発表者名
      Yang Z, Kuboyama T, Tohda C.
    • 学会等名
      第58回日本神経化学会大会
    • 発表場所
      大宮
    • 年月日
      2015-09-11 – 2015-09-13
  • [学会発表] Cytosolic asparatate aminotransferase relates to axonal growth control under Aβ treatment.2015

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi R, Watari H, Shimada Y, Tohda C.
    • 学会等名
      第58回日本神経化学会大会
    • 発表場所
      大宮
    • 年月日
      2015-09-11 – 2015-09-13
  • [学会発表] Extracellular virnentin interacts with insulin-like growth factor l receptor to promote axonal growth.2015

    • 著者名/発表者名
      Shigyo M. Kuboyama T. Sawai Y, Tada-Umezaki M, Tohda C.
    • 学会等名
      第58回日本神経化学会大会
    • 発表場所
      大宮
    • 年月日
      2015-09-11 – 2015-09-13
  • [学会発表] Immediate or delayed administrations of matrine improve motor dysfunction in spinal cord injured mice.2015

    • 著者名/発表者名
      Tanabe N, Kuboyama T, Kazuma K, Konno K, Tohda C.
    • 学会等名
      第58回日本神経化学会大会
    • 発表場所
      大宮
    • 年月日
      2015-09-11 – 2015-09-13
  • [学会発表] The mechanism of Denosomin in astrocytes leading to release of axonal growth factors.2015

    • 著者名/発表者名
      Tanie Y, Shigyo M, Tanabe N, Kuboyama T, Tohda C.
    • 学会等名
      第58回日本神経化学会大会
    • 発表場所
      大宮
    • 年月日
      2015-09-11 – 2015-09-13
  • [学会発表] Diosgeninによるアルツハイマー病の記憶回復に関わるシグナル分子の探索.2015

    • 著者名/発表者名
      楊熙蒙、久保山友晴、東田千尋.
    • 学会等名
      第32回和漢医薬学会学術大会
    • 発表場所
      富山
    • 年月日
      2015-08-22 – 2015-08-23
  • [学会発表] ヒト胎盤エキスによるアルツハイマー病モデルマウスの記憶障害改善作用.2015

    • 著者名/発表者名
      小暮智里、東田千尋.
    • 学会等名
      第32回和漢医薬学会学術大会
    • 発表場所
      富山
    • 年月日
      2015-08-22 – 2015-08-23
  • [学会発表] Crude drug-derived brain-active constituents for improvement of Alzheimer’s disease.2015

    • 著者名/発表者名
      Yang Z, Kuboyama T, Tohda C.
    • 学会等名
      第32回和漢医薬学会学術大会
    • 発表場所
      富山
    • 年月日
      2015-08-22 – 2015-08-23
  • [学会発表] 伝統薬物研究が拓く認知症の根本治療戦略.2015

    • 著者名/発表者名
      東田千尋、渡り英俊、久保山友晴
    • 学会等名
      医療薬学フォーラム2015 第23回クリニカルファーマシーシンポジウム
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2015-07-04 – 2015-07-05
    • 招待講演
  • [学会発表] 神経変性疾患治療のイノベーションを目指した漢方研究.2015

    • 著者名/発表者名
      東田千尋
    • 学会等名
      第66回日本東洋医学会学術総会 シンポジウム「漢方研究の新たな展開」
    • 発表場所
      富山
    • 年月日
      2015-06-12 – 2015-06-14
    • 招待講演
  • [学会発表] DESIGN, SYNTHESIS, AND BIOLOGICAL EVALUATION OF PROMISING ANTI-ALZHEIMER’S COMPOUNDS HAVING DIHYDROPYRONE UNIT AS A KEY COMPONENT.2015

    • 著者名/発表者名
      Sugimoto K, Yajima H, Tohda C, Matsuya Y.
    • 学会等名
      XVI International Conference on Heterocycles in Bioorganic Chemistry (Bioheterocycles 2015)
    • 発表場所
      Metz, France
    • 年月日
      2015-06-08 – 2015-06-11
    • 国際学会
  • [学会発表] アルツハイマー型認知症モデルマウスの認知機能に対するヤムズゲニン含有トゲドコロ末の効果.2015

    • 著者名/発表者名
      大野木宏、速水祥子、工藤庸子、安井まどか、東田千尋.
    • 学会等名
      第15回日本抗加齢医学会総会
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      2015-05-29 – 2015-05-31
  • [学会発表] アルツハイマー治療薬開発を指向したDenosomin-Vitamin D3ハイブリッドの設計と合成.2015

    • 著者名/発表者名
      村田賢信、矢島久成、杉本健士、湊大志郎、東田千尋、松谷裕二
    • 学会等名
      フォーラム富山「創薬」
    • 発表場所
      富山
    • 年月日
      2015-05-28 – 2015-05-28
  • [学会発表] A novel compound, denosomin, ameliorates motor function in spinal cord injured mice via axonal growth associated with astrocyte-secreted vimentin.2015

    • 著者名/発表者名
      Kuboyama T., Shigyo M., Tohda C.
    • 学会等名
      JMSA New York Life Science Forum 2015
    • 発表場所
      New York, USA
    • 年月日
      2015-04-12 – 2015-04-12
  • [産業財産権] 神経回路網の再構築・賦活剤2015

    • 発明者名
      東田千尋、小松かつ子
    • 権利者名
      レジリオ株式会社
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2015-161125
    • 出願年月日
      2015-08-18
  • [産業財産権] アルツハイマー病等を含む神経疾患の1,25D3-MARRSが関与する治療薬及び治療法2015

    • 発明者名
      東田千尋
    • 権利者名
      レジリオ株式会社
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2015-150222
    • 出願年月日
      2015-07-30
  • [産業財産権] 神経回路網の再構築・賦活用医薬または食品  国内出願番号:2015

    • 発明者名
      東田千尋、久保山友晴、楊志友
    • 権利者名
      レジリオ株式会社
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2015-130692
    • 出願年月日
      2015-06-30
  • [産業財産権] アルツハイマー病の治療剤を含む、神経細胞の軸索の機能不全が関与する疾患の治療剤2015

    • 発明者名
      東田千尋、松谷裕二、杉本健士
    • 権利者名
      レジリオ株式会社
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      PCT/JP2015/62094
    • 出願年月日
      2015-04-21
    • 外国

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公開日: 2017-01-06  

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