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2015 年度 実績報告書

ウイルスの複製機構の弱点をターゲットとした抗HIV剤の創製

研究課題

研究課題/領域番号 26670053
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

玉村 啓和  東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (80217182)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2016-03-31
キーワードHIV感染症 / エイズ / カプシドタンパク質 / エンベロープタンパク質gp41 / 多量体形成 / 薬剤耐性ウイルス / フォワードケミカルゲノミクス
研究実績の概要

エイズおよびHIV感染症の治療において、耐性ウイルスの出現を完全に防ぐことは難しく、新しい薬剤の創出が望まれている。本研究では、全く新たな概念に基づく戦略により、新規抗エイズ薬の創製を目指した。HIVの複製サイクルにおいて、変異に弱そうな標的を探すのではなく、ヒトには存在しないHIV固有のものを標的分子として選んだ。このような従来の固定概念を脱却し、HIVがもつ複製上の弱点をターゲットとして、抗エイズ薬を探索しようと考えた。HIV構成タンパク質においては多量体形成等の機能維持に必須な構造があり、それらは変異しにくく(変異すると機能を失う)、そのような標的を探すことが、治療において重要であると考えられる。すなわち、多量体形成に関わるカプシドタンパク質(CA)やエンベロープタンパク質gp41は立体構造的に変異に弱い領域を持つと思われ、これらの領域を探索した。このようなHIVに内在する変異や構造変化に対する弱点をターゲットとして、自らが創製するペプチドおよびペプチドミメティク技術を用いて、フォワードケミカルゲノミクス的手法により抗エイズ薬を探索した。HIVの構造タンパク質において、CAやgp41は、多量体形成が構造や機能維持に重要であり、ウイルスゲノムが変異すると多量体がうまく形成されず、機能を維持できなため、変異しにくいと考えられた。最終的に、ウイルス変異に抵抗する、薬剤耐性が生じにくい、抗エイズ薬の治療標的をいくつか発見し、抗HIV剤の創出のブレークスルーの可能性を見出した。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 1件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 7件、 謝辞記載あり 7件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 5件、 招待講演 5件)

  • [雑誌論文] Small Molecular CD4 Mimics Containing Mono-cyclohexyl Moieties as HIV Entry Inhibitors.2016

    • 著者名/発表者名
      Nami Ohashi, Shigeyoshi Harada, Takaaki Mizuguchi, Yu Irahara, Yuko Yamada, Misato Kotani, Wataru Nomura, Shuzo Matsushita, Kazuhisa Yoshimura & Hirokazu Tamamura
    • 雑誌名

      ChemMedChem a joint special issue with ChemBioChem: Protein–Protein Interactions

      巻: 11 ページ: 940-946

    • DOI

      10.1002/cmdc.201500590

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] A Minimally Cytotoxic CD4 Mimic as an HIV Entry Inhibitor.2016

    • 著者名/発表者名
      Takaaki Mizuguchi, Shigeyoshi Harada, Tomoyuki Miura, Nami Ohashi, Tetsuo Narumi, Hiromi Mori, Yu Irahara, Yuko Yamada, Wataru Nomura, Shuzo Matsushita, Kazuhisa Yoshimura & Hirokazu Tamamura
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem. Lett.

      巻: 26 ページ: 397-400

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2015.11.103

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Utilization of the Heavy Atom Effect for the Development of a Photosensitive 8-Azacoumarin-type Photolabile Protecting Group.2015

    • 著者名/発表者名
      Hikaru Takano, Tetsuo, Narumi, Wataru Nomura, Toshiaki Furuta & Hirokazu Tamamura
    • 雑誌名

      Org. Lett.

      巻: 17 ページ: 5372-5375

    • DOI

      10.1021/acs.org lett.5b02720

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Exploration of Labeling of Near Infrared Dyes on the Polyproline Linker for Bivalent-Type CXCR4 Ligands.2015

    • 著者名/発表者名
      Wataru Nomura, Haruo Aikawa, Shohei Taketomi, Miho Tanabe, Takaaki Mizuguchi & Hirokazu Tamamura
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem.

      巻: 23 ページ: 6967-6973

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2015.09.040

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Trivalent Lignds for CXCR4 Bearing Polyproline Linkers Show Specific Recognition for Cells with Increased CXCR4 Expression.2015

    • 著者名/発表者名
      Wataru Nomura, Taisuke Koseki, Nami Ohashi, Takaaki Mizuguchi & Hirokazu Tamamura
    • 雑誌名

      Org. Biomol. Chem.

      巻: 13 ページ: 8734-8739

    • DOI

      10.1039/c5ob00891c

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Anti-HIV Screening for Cell-Penetrating Peptides Using Chloroquine and Identification of Anti-HIV Peptides Derived from Matrix Proteins.2015

    • 著者名/発表者名
      Takaaki Mizuguchi, Nami Ohashi, Wataru Nomura, Mao Komoriya, Chie Hashimoto, Naoki Yamamoto, Tsutomu Murakami & Hirokazu Tamamura
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem.

      巻: 23 ページ: 4423-4427

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2015.06.020

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] An In-cell Fluorogenic Tag-probe System for Protein Dynamics Imaging Enabled by Cell-Penetrating Peptides.2015

    • 著者名/発表者名
      Wataru Nomura, Nami Ohashi, Atsumi Mori & Hirokazu Tamamura
    • 雑誌名

      Bioconjugate Chem.

      巻: 26 ページ: 1080-1085

    • DOI

      10.1021/acs.bioconjchem.5b00131

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] HIV外被タンパク質gp41由来ペプチドC34の二量体を基盤とした膜融合阻害剤2016

    • 著者名/発表者名
      玉村啓和
    • 学会等名
      日本薬学会第136年会シンポジウム「抗ウイルス感染症のフロンティア」
    • 発表場所
      パシフィコ横浜、神奈川県横浜市
    • 年月日
      2016-03-28 – 2016-03-28
    • 招待講演
  • [学会発表] Multivalent ligands for CXCR4 with polyproline linkers showing specific recognition for its expression2015

    • 著者名/発表者名
      玉村啓和
    • 学会等名
      The 7th International Peptide Symposium
    • 発表場所
      Singapore, Singapore
    • 年月日
      2015-12-09 – 2015-12-11
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Multivalent ligands showing specific recognition for CXCR4 expression2015

    • 著者名/発表者名
      玉村啓和
    • 学会等名
      The Seventh Peptide Engineering Meeting (PEM7)
    • 発表場所
      Pune, India
    • 年月日
      2015-12-05 – 2015-12-07
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Peptidomimetic-based Mid-size Drug Research: Anti-HIV Agents2015

    • 著者名/発表者名
      玉村啓和
    • 学会等名
      The 10th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium
    • 発表場所
      Jeju, Korea
    • 年月日
      2015-10-18 – 2015-10-21
    • 国際学会
  • [学会発表] An anti-HIV assay method for cell-penetrating peptides using chloroquine and identification of inhibitory peptides derived from matrix proteins2015

    • 著者名/発表者名
      玉村啓和
    • 学会等名
      The 16th Kumamoto AIDS Seminar
    • 発表場所
      阿蘇リゾートグランヴィリオホテル、熊本県阿蘇市
    • 年月日
      2015-10-07 – 2015-10-09
    • 国際学会
  • [学会発表] Development of peptide-lead anti-HIV agents and chemical biology2015

    • 著者名/発表者名
      玉村啓和
    • 学会等名
      Seminar Series in University of Nebraska Medical Center
    • 発表場所
      Omaha, USA
    • 年月日
      2015-10-02 – 2015-10-02
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] ペプチドを基盤とした中分子創薬研究-抗HIV剤の創製2015

    • 著者名/発表者名
      玉村啓和
    • 学会等名
      第21回ペプチドフォーラム
    • 発表場所
      東京薬科大学サテライトキャンパス、東京都千代田区
    • 年月日
      2015-08-29 – 2015-08-29
    • 招待講演

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公開日: 2017-01-06  

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