| 研究実績の概要 |
本邦では末期腎不全になり透析にいたる可能性が高い慢性腎臓病（CKD）の患者が増えており、透析にかかる費用は１兆５千億円を越え今後更に増加してゆく。また腎機能の悪化とともに腎性貧血が起こりその改善のためにエリスロポエチン(Epo)製剤が使用されるが、その薬価は高く医療費を押し上げている。現在までに腎機能を保護する薬剤は降圧剤であるACEi/ARB以外に上市されていない。また腎性貧血に対する治療薬剤も注射薬であるEpo製剤以外はない。
申請者は腎不全患者の血中に100種類以上ある尿毒症物質のメタボローム解析を行い、その中からEpo産生促進作用のある物質を発見した（JASN2009, HTN Res2010, CEN2011, JSAN2013）。そこでその化合物をリード化合物として化合物ライブラリーを合成しEpo産生能を有する物質を探索する。本年は化合物の合成展開とそのEpo産生能を検討した。その結果４１種類の代表化合物のなかに１１種類Epo産生能を有する化合物が同定された。
その化合物の細胞内情報伝達系を解明するためにCignal 45 pathway キットを用いてEpo産生機序を検討したところ今まで報告されていない転写因子がＥpo産生に関与している事が明らかとなった。さらにその転写因子を抑制する化合物やsiRNAを用いた実験からも確認された。さらにこの化合物を貧血マウスに投与する事により貧血が改善する事が明らかとなった。
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