血管内皮細胞とペリサイトの双方向性シグナルによる血管機能制御機構の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26670107
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 福原 茂朋 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (70332880)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: ペリサイト / 内皮細胞 / シグナル / 壁細胞 / 血管機能

研究実績の概要

ペリサイトで特異的に蛍光タンパク質を発現するゼブラフィッシュを樹立し、生きた個体でペリサイトが発生し、血管を被覆する分子メカニズムを解析した。その結果、発生段階において、ペリサイトは動脈血管周囲で出現し、その後、活発に遊走、増殖することで主に動脈血管を被覆することが分かった。Vascular endothelial growth factor受容体２を、モルフォリノオリゴを用いてノックダウンし動脈血管の形成を阻害すると、ペリサイトの発生が阻害されたことから、動脈内皮細胞由来シグナルがペリサイトの発生を制御している可能性が示唆された。また、Platelet-derived growth factor（Pdgf）受容体beta変異ゼブラフィッシュでは、血管周囲におけるペリサイトの発生は見られたものの、その後の増殖・遊走が阻害されていた。このことから、内皮細胞由来Pdgfは血管周囲で発生したペリサイトの増殖・遊走を亢進することで、ペリサイトの血管被覆を制御していることが示唆された。さらに、成魚の長時間ライブイメージング技術を確立し、皮膚の創傷治癒に伴う血管新生において、ペリサイトが新生血管を被覆するメカニズムを解析した。その結果、予想に反して既存の血管を被覆するペリサイトが遊走・増殖することで新生血管を被覆するのではなく、血管周囲で新たにペリサイトが発生し新生血管を被覆していることが示唆された。以上の結果から、胎生期及び成体におけるペリサイトの発生には、内皮細胞由来シグナルが重要である可能性が示唆された。今後、内皮由来ペリサイト発生誘導シグナルの実体の解明を試みる。

研究成果

• [雑誌論文] Clarification of mural cell coverage of vascular endothelial cells by live imaging of zebrafish. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ando K., Fukuhara S. (Co-corresponding author), Izumi N., Nakajima H., Fukui H., Kelsh R.N., Mochizuki N.
  • 雑誌名: Development 巻: 143 ページ: 1328-1339
  • DOI: doi: 10.1242/dev.13265
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Protein kinase A (PKA) Type I interacts with P-Rex1, a Rac guanine nucleotide exchange factor: Effect on PKA localization and P-Rex1 signaling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Chávez-Vargas L., Adame-García S.R., Cervantes-Villagrana R.D., Castillo-Kauil A., Bruystens J.G.H., Fukuhara S., Taylor S.S., Mochizuki N., Reyes-Cruz G., Vázquez-Prado J.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 291 ページ: 6182-6199
  • DOI: doi: 10.1074/jbc.M115.712216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelial Ca2+ oscillations reflect VEGFR signaling-regulated angiogenic capacity in vivo. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yokota Y., Nakajima H., Wakayama Y. Muto A., Kawakami K. Fukuhara S., Mochizuki N.
  • 雑誌名: eLife 巻: 4 ページ: え08817
  • DOI: doi: 10.7554/eLife.08817.
  • 査読あり
• [雑誌論文] PRMT8 as a phospholipase maintains dendrite formation of Purkinje cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kim J.-D., Park K.-E., Ishida J., Kako K., Hamada J., Kani S., Takeuchi M., Namiki K., Fukui H., Fukuhara S., Hibi M., Kobayashi M., Kanaho Y., Kasuya Y., Mochizuki N., Fukamizu A.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 1 ページ: え1500615
  • DOI: doi: 10.1126/sciadv.1500615.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autonomy and non-autonomy of angiogenic cell movements revealed by experiment-driven mathematical modeling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugihara K., Nishiyama K., Fukuhara S., Uemura A., Arima S., Kobayashi R., Kohn-Luque A., Mochizuki N., Suda T., Ogawa H., Kurihara H.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 13 ページ: 1814-1827
  • DOI: doi: 10.1016/j.celrep.2015.10.051
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arf6 regulates tumor angiogenesis and growth through HGF-induced endothelial `beta1 integrin recycling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hongu T., Funakoshi Y., Fukuhara S., Suzuki T., Sakimoto S., Takakura N., Ema M., Takahashi S., Itoh S., Kato M., Hasegawa H., Mochizuki N., Kanaho Y.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 6 ページ: 6925
  • DOI: doi: 10.1038/ncomms8925.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tip cell specific requirement for an atypical Gpr124 and Reck-dependent Wnt/β-catenin pathway during brain angiogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Vanhollebeke B., Stone O., Bostaille N., Cho C., Zhou Y., Maquet E., Gauquier A., Cabochette P., Fukuhara S., Mochizuki N., Nathans J., Stainier D.Y.R.
  • 雑誌名: eLife 巻: 4 ページ: e06489
  • DOI: doi: 10.7554/eLife.06489.
  • 査読あり
• [雑誌論文] RhoA and ROCK mediate histamine-induced vascular leakage and anaphylactic shock. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mikelis C.M., Simaan M., Ando K., Fukuhara S., Sakurai A., Amornphimoltham P., Masedunskas A., Weigert R., Chavakis T., Adams R., Offermanns S., Mochizuki N., Zheng Y., Gutkind J.S.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 6 ページ: 6725
  • DOI: doi: 10.1038/ncomms7725.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cdc42 mediates Bmp-induced sprouting angiogenesis through Fmnl3-driven assembly of endothelial filopodia in zebrafish. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wakayama Y., Fukuhara S. (Corresponding author), Ando K., Matsuda M., Mochizuki N.
  • 雑誌名: Dev. Cell 巻: 32 ページ: 109-122
  • DOI: doi: 10.1016/j.devcel.2014.11.024.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] beta-Catenin-dependent transcription is central to Bmp-mediated formation of venous vessels. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kashiwada T., Fukuhara S. (Co-corresponding author), Terai K., Tanaka T., Wakayama Y., Ando K., Nakajima H., Fukui H., Yuge S., Saito Y., Gemma A., Mochizuki N.
  • 雑誌名: Development 巻: 142 ページ: 497-509
  • DOI: doi: 10.1242/dev.115576
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Looking back and moving forward: Recent advances in understanding of cardiovascular development by imaging of zebrafish. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara S., Fukui H., Wakayama Y., Ando K., Nakajima H., Mochizuki N.
  • 雑誌名: Dev. Growth Differ. 巻: 57 ページ: 333-340
  • DOI: doi: 10.1111/dgd.12210
• [学会発表] 血管新生におけるメカノトランスダクション機構の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋、望月直樹
  • 学会等名: 第55回日本生体医工学会大会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2016-04-26 – 2016-04-28
  • 招待講演
• [学会発表] Unveiling the cellular and molecular mechanism underlying vascular development by fluorescence-based bio-imaging in zebrafish (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigetomo Fukuhara
  • 学会等名: 10th World Congress for Microcirculation.
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-09-25 – 2015-09-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Dynamic regulation of endothelial barrier function (2015)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋、望月直樹
  • 学会等名: 第21回日本遺伝子治療学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-07-24 – 2015-07-26
  • 招待講演
• [学会発表] In vivo細胞生物学研究による血管構築メカニズムの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋、望月直樹
  • 学会等名: 第67回細胞生物学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-06-30 – 2015-07-02
  • 招待講演
• [図書] 『生体の科学』特集「細胞シグナル操作法」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋
  • 総ページ数: 520-521
  • 出版者: 金沢一郎記念医学医療振興財団
• [図書] 血管系におけるアンジオポエチン-Tie受容体システムの役割, Thrombosis Medicine (2015)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋
  • 総ページ数: 18-24
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] ゼブラフィッシュを用いたin vivo細胞生物学研究～血管研究を例に～, 生体の科学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋, 若山勇紀, 柏田健, 安藤康史, 望月直樹.
  • 総ページ数: 375-381
  • 出版者: 金沢一郎記念医学医療振興財団