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概日リズムとは、遺伝子発現や生物の行動といった多様な生命現象に観察される約24時間の周期変動であり、ヒトを含む地球上の多くの生物に存在する。概日リズムは、生物に内在する分子時計により形成されるが、脊椎動物の分子時計はCLOCK、BMAL、CRY、PERの時計蛋白質により構成される。CLOCKはBMALと二量体を形成しCryとPer遺伝子の転写を活性化し、CRYとPERはCLOCK:BMAL二量体の転写を抑制する。この転写の活性化と抑制は約24時間の周期で自律的に振動するため分子時計の標的遺伝子の発現ならびに標的遺伝子の制御する行動、代謝、または体温などの成体の生命現象に日周リズムが形成される。分子時計制御因子をコードする遺伝子の変異マウスは、睡眠障害、代謝異常、躁鬱病といった表現型を示すことから、概日リズムによる生理機能の日周的な調節は生体の恒常性維持に重要な役割を担うと考えられている。本研究は、独自に構築した化合物スクリーニング系により、概日リズム形成に関わる分子を網羅的に探索し、この生体リズム形成のメカニズムを解明することを目的としている。現在までの解析により、概日リズム形成に影響を与える化合物を複数選定しており、それらの一部については、その標的となる分子または関連分子の機能阻害をゲノム編集技術を用いて行っている。また、スクリーニングにより選定した化合物の分子時計標的遺伝子の発現に与える影響を解析することにより、候補因子の概日リズム形成における役割を分子レベルでの検討を進めている。概日リズムの形成機構の理解は、概日リズムの異常と関連する様々な疾患の予防ならびに治療戦略を構築する際に重要になると考えられる。
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