過剰免疫反応による精神疾患発症機構のリアルタイムイメージング解析

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26670121
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 山田 清文 名古屋大学, 医学部附属病院, 教授 (30303639)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 神経科学 / 脳神経疾患 / IFITM3 / アストロサイト / RabGDI

研究実績の概要

うつ病や統合失調症などの精神疾患の発症原因の１つとして過剰免疫反応の関与が示唆されているが、その全容は未だ不明な点が多い。これまでに我々は、インターフェロンの抗ウイルス作用に重要な役割を果たすインターフェロン誘導性膜タンパク質Interferon Induced Transmembrane Protein 3（IFITM3）が周産期の自然免疫応答誘発性の神経発達障害に関与していることを明らかにした。IFITM3が過剰免疫反応による精神疾患発症に関与する可能性は極めて高く、中枢神経系におけるIFITM3の機能を解明することで過剰免疫反応による精神疾患発症のメカニズムの全容が明らかになることが考えられた。一方、IFITM3は直接または間接的にエンドサイトーシスに関与する分子に結合している可能性が高く、エンドサイトーシスは様々な分子が時間空間的に複合体を形成することで達成される。平成26年度は、IFITM3の新規結合タンパク質としてRabGDIを同定した。そこで平成27年度は、エンドサイトーシスにおけるIFITM3とRabGDIの相互作用の役割を解明するための実験を行い、以下の結果を得た。(1) IFITM3とRab5が細胞内で部分的に共局在している。(2) IFITM3を過剰発現させると、GTP結合型Rab5が増加し、IFITM3はRab5の活性を亢進する。(3)IFITM3を過剰発現させると細胞内小胞サイズが大きくなり、IFITM3はRab5を活性化して小胞の融合とMulti-vesicular body (MVB)の形成を促進することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] renatal nicotine exposure impairs the proliferation of neuronal progenitors, leading to fewer glutamatergic neurons in the medial prefrontal cortex. (2016)
  • 著者名/発表者名: Aoyama Y, Toriumi K, Mouri A, Hattori T, Ueda E, Shimato A, Sakakibara N, Soh Y, Mamiya T, Nagai T, Kim HC, Hiramatsu M, Nabeshima T, Yamada K
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 巻: 41 ページ: 578-589
  • DOI: 10.1038/npp.2015.186.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular mechanism linking BDNF/TrkB signaling with the NMDA receptor in memory: The role of Girdin in the CNS (2016)
  • 著者名/発表者名: Itoh N, Enomoto A, Nagai T, Takahashi M, Yamada K
  • 雑誌名: Rev Neurosci 巻: - ページ: in press
  • DOI: 10.1515/revneuro-2015-0072
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nobiletin, a citrus flavonoid, improves cognitive impairment and reduces soluble Aβ levels in a triple transgenic mouse model of Alzheimer's disease (3XTg-AD). (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakajima A, Aoyama Y, Shin, EJ, Nam Y, Kim HC, Nagai T, Yokosuka A, Mimaki Y, Yokoi, T, Ohizumi Y, Yamada K
  • 雑誌名: Behav. Brain Res. 巻: 289 ページ: 69-77
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2015.04.028
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Therapeutic targets for neurodevelopmental disorders emerging from animal models with perinatal immune activation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ibi D, Yamada K
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 16 ページ: 1-12
  • DOI: 10.3390/ijms161226092
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] IFITM3による細胞内輸送系の制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤教道、永井拓、中島晶、衣斐大祐、山田清文
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科 医療薬学・医学部附属病院薬剤部
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/pharmacy/