miRNAによるセロトニン神経機能調節およびその精神疾患における意義に関する研究

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26670122
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 橋本 均 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (30240849)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: セロトニン / miRNA / 幹細胞

研究実績の概要

統合失調症等の精神疾患は病態機序が未解明で、生物学的理解の進展が焦眉の課題である。我々はこれまで、精神機能調節に重要なセロトニン(5-HT)神経の分化・機能調節機構を研究してきた。その中で、マウスES細胞から分化させた5-HT神経において豊富に発現するmiRNA数種を同定している。本研究は、これらmiRNAの精神疾患における役割を、その5-HT神経における機能解析を通じて解明することを目指すものであり、平成28年度においては、機器の故障により前年度に実施ができなかった個体での検討を行った。
前年度に作製した各miRNAを発現させる濃縮レンチウイルスベクターを用いて、各miRNA過剰発現が5-HT神経細胞機能に与える影響について解析した。その結果、一部のmiRNAを5-HT神経核である背側縫線核で過剰発現させることで、5-HT神経の機能維持に必要な遺伝子の発現が減少することを見出した。さらに、5-HTおよびその代謝産物である5-HIAAの組織含有量を、当該miRNA過剰発現マウスの背側縫線核組織を用いて測定したところ、5-HT含有量については影響が見られなかった一方で、5-HIAA含有量の有意な減少が観察された。
前年度までの結果とあわせて考察すると、5-HT神経に豊富に発現することを独自に同定したmiRNAの一部は、5-HT神経を含む中脳領域の正常な形態形成に必須である遺伝子群の発現を制御することで5-HT神経の発生過程に影響していること、また別の一部のmiRNAは、5-HT神経の機能維持に必要な転写因子の発現を減少させるとともに、5-HTの代謝に影響を与える可能性が示唆される。今後、本研究で見出した変化が、個体の行動レベルでどのような影響を有するのかについてさらなる検討を行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Decreased cohesion in the brain leads to defective synapse development and anxiety-related behavior (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujita Y, Masuda K, Bando M, Nakato R, Katou Y, Tanaka T, Nakayama M, Takao K, Miyakawa T, Tanaka T, Ago Y, Hashimoto H, Shirahige K, Yamashita T.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1084/jem.20161517
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early Neurobehavioral Development of Mice Lacking Endogenous PACAP (2017)
  • 著者名/発表者名: Farkas J, Sandor B, Tamas A, Kiss P, Hashimoto H, Nagy AD, Fulop BD, Juhasz T, Manavalan S, Reglodi D.
  • 雑誌名: J. Mol. Neurosci. 巻: 61(4) ページ: 468-478
  • DOI: 10.1007/s12031-017-0887-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of Clozapine on DNA Methylation in Peripheral Leukocytes from Patients with Treatment-Resistant Schizophrenia (2017)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita M, Numata S, Tajima A, Yamamori H, Yasuda Y, Fujimoto M, Watanabe S, Umehara H, Shimodera S, Nakazawa T, Kikuchi M, Nakaya A, Hashimoto H, Imoto I, Hashimoto R, Ohmori T.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 18(3) ページ: 632
  • DOI: 10.3390/ijms18030632
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential gene expression profiles in neurons generated from lymphoblastoid B-cell line-derived iPS cells from monozygotic twin cases with treatment-resistant schizophrenia and discordant responses to clozapine (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa T, Kikuchi M, Ishikawa M, Yamamori H, Nagayasu K, Matsumoto T, Fujimoto M, Yasuda Y, Fujiwara M, Okada S, Matsumura K, Kasai A, Hayata-Takano A, Shintani N, Numata S, Takuma K, Akamatsu W, Okano H, Nakaya A, Hashimoto H, Hashimoto R.
  • 雑誌名: Schizophr. Res. 巻: 181 ページ: 75-82
  • DOI: 10.1016/j.schres.2016.10.012
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of prefrontal serotonergic and dopaminergic systems in encounter-induced hyperactivity in methamphetamine-sensitized mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Ago Y, Umehara C, Imoto E, Hasebe S, Hashimoto H, Takuma K, Matsuda T.
  • 雑誌名: Int. J. Neuropsychopharmacol. 巻: 20 ページ: 410-420
  • DOI: 10.1093/ijnp/pyw115
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Critical involvement of the orbitofrontal cortex in hyperlocomotion induced by NMDA receptor blockade in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Seiriki K, Kasai A, Kuwaki T, Nakazawa T, Yamaguchi S, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 480(4) ページ: 558-563
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.10.089
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Double In situ Hybridization for MicroRNAs and mRNAs in Brain Tissues (2016)
  • 著者名/発表者名: Kasai A, Kakihara S, Miura H, Okada R, Hayata-Takano A, Hazama K, Niu M, Shintani N, Nakazawa T, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Front. Mol. Neurosci. 巻: 9 ページ: 216
  • DOI: 10.3389/fnmol.2016.00126
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PACAP Protects the Adolescent and Adult Mice Brain from Ethanol Toxicity and Modulates Distinct Sets of Genes Regulating Similar Networks (2016)
  • 著者名/発表者名: Lacaille H, Duterte-Boucher D, Vaudry H, Zerdoumi Y, Flaman JM, Hashimoto H, Vaudry D.
  • 雑誌名: Mol. Neurobiol. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s12035-016-0204-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Prostaglandin D2 signaling mediated by the CRTH2 receptor is involved in MK-801-induced cognitive dysfunction (2016)
  • 著者名/発表者名: Onaka Y, Shintani N, Nakazawa T, Kanoh T, Ago Y, Matsuda T, Hashimoto R, Ohi K, Hirai H, Nagata KY, Nakamura M, Kasai A, Hayata-Takano A, Nagayasu K, Takuma K, Ogawa A, Baba A, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Behav. Brain. Res. 巻: 314 ページ: 77-86
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2016.07.050
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prenatal Exposure to Histone Deacetylase Inhibitors Affects Gene Expression of Autism-Related Molecules and Delays Neuronal Maturation (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawanai T, Ago Y, Watanabe R, Inoue A, Taruta A, Onaka Y, Hasebe S, Hashimoto H, Matsuda T, Takuma K.
  • 雑誌名: Neurochem. Res. 巻: 41(10) ページ: 2574-2584
  • DOI: 10.1007/s11064-016-1969-y
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Improvement by methylphenidate and atomoxetine of social interaction deficits and recognition memory impairment in a mouse model of valproic acid-induced autism (2016)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Ago Y, Taruta A, Katashiba K, Hasebe S, Takano E, Onaka Y, Hashimoto H, Matsuda T, Takuma K.
  • 雑誌名: Autism Res. 巻: 9(9) ページ: 926-939
  • DOI: 10.1002/aur.1596
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of GABAA receptors in 5-HT1A and σ1 receptor synergism on prefrontal dopaminergic transmission under circulating neurosteroid deficiency (2016)
  • 著者名/発表者名: Ago Y, Hasebe S, Hiramatsu N, Mori K, Watabe Y, Onaka Y, Hashimoto H, Takuma K, Matsuda T.
  • 雑誌名: Psychopharmacology(Berl) 巻: 233(17) ページ: 3125-3134
  • DOI: 10.1007/s00213-016-4353-3
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reduced response to chronic mild stress in PACAP mutant mice is associated with blunted FosB expression in limbic forebrain and brainstem centers (2016)
  • 著者名/発表者名: Kormos V, Gaspar L, Kovacs, Farkas J, Gaszner T, Csernus V, Balogh A, Hashimoto H, Reglodi D, Helyes Z, Gaszner B.
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 330 ページ: 335-358
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2016.06.004
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PACAP suppresses dry eye signs by stimulating tear secretion (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamachi T, Ohtaki H, Seki T, Yofu S, Kagami N, Hashimoto H, Shintani N, Baba A, Mark L, Lanekoff I, Kiss P, Farkas J, Reglodi D, Shioda S.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 7 ページ: 12034
  • DOI: 10.1038/ncomms12034
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] De novo POGZ mutations in sporadic autism disrupt the DNA-binding activity of POGZ (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumura K, Nakazawa T, Nagayasu K, Gotoda-Nishimura N, Kasai A, Hayata-Takano A, Shintani N, Yamamori H, Yasuda Y, Hashimoto R, Hashimoto H.
  • 雑誌名: J. Mol. Psychiatry 巻: 4 ページ: 1
  • DOI: 10.1186/s40303-016-0016-x
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] High-speed whole brain imaging with subcellular resolution and comparison analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: 笠井淳司、橋本均
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-24 – 2017-03-27
• [学会発表] 精神的ストレスにより活性化する神経核の情動行動における役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 丹生光咲、笠井淳司、勢力薫、五十嵐久人、山口瞬、山中章弘、中澤敬信、橋本均
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-24 – 2017-03-27
• [学会発表] 全脳活動マッピングを用いたNMDA受容体拮抗薬誘発行動異常にかかわる脳部位の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 勢力薫、笠井淳司、桑木崇宏、丹生光咲、中雄一郎、五十嵐久人、中澤敬信、山口瞬、吾郷由希夫、橋本均
  • 学会等名: 第90回薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2017-03-15 – 2017-03-17
• [学会発表] CNS創薬を支援する疾患モデルの開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 橋本均、笠井淳司、中澤敬信
  • 学会等名: 日本安全性薬理研究会第8回学術年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2017-02-10 – 2017-02-11
• [学会発表] がん治療後に認められる高次脳機能障害におけるシクロオキシゲナーゼの関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 尾中勇祐、新谷紀人、中澤敬信、吾郷由希夫、木野村 元彦、田邊 航、荻田 喜代一、橋本 均
  • 学会等名: 第130回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-11-19 – 2016-11-19
• [学会発表] Activation of the VPAC2 receptor inhibits neurite outgrowth and branching of cortical neurons by a PKA-dependent mechanism (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H, Ago Y, Hayata-Takano A, Kawanai T, Yamauchi R, Waschek JA.
  • 学会等名: Neuroscience 2016
  • 発表場所: アメリカ
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] 全脳イメージングによる脳機能・疾患機序の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 橋本均、勢力薫、丹生光咲、中雄一郎、笠井淳司
  • 学会等名: 第38回日本生物学的精神医学会・第59回日本神経化学会大会 合同年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-09-08 – 2016-09-10
• [学会発表] 神経細胞の成熟におけるPACAPとBDNFの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 早田 敦子、加茂 俊彦、勢力 薫、尾形 勝弥、中澤 敬信、吾郷 由希夫、永安 一樹、笠井 淳司、新谷 紀人、橋本 均
  • 学会等名: 第38回日本生物学的精神医学会・第59回日本神経化学会大会 合同年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-09-08 – 2016-09-10
• [学会発表] Whole Brain Imaging to Investigate Physiology and Pathophysiology of Brain Disorders (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H.
  • 学会等名: VIMM Seminar (日伊国交150周年事業)
  • 発表場所: イタリア
  • 年月日: 2016-08-30 – 2016-08-30
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 精神疾患の分子機構の解析と創薬に向けた疾患モデル研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 橋本均
  • 学会等名: 第61回脳の医学・生物学研究会
  • 発表場所: 韓国
  • 年月日: 2016-08-20 – 2016-08-20
  • 招待講演
• [学会発表] Overactivation of the VPAC2 receptor during the early postnatal period causes prefrontal synaptic abnormalities and cognitive dysfundtion in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Ago Y, Hayata A, Kawanai T, Yamauchi R, Waschek JA, Hashimoto H.
  • 学会等名: 30th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • 発表場所: 韓国
  • 年月日: 2016-07-03 – 2016-07-05
  • 国際学会
• [学会発表] iPS細胞技術を用いた統合失調症患者のクロザピン応答性の個人間の相違の分子機構解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中澤敬信、橋本亮太、橋本均
  • 学会等名: 第46回日本神経精神薬理学会年会
  • 発表場所: 韓国
  • 年月日: 2016-07-02 – 2016-07-03
• [学会発表] 精神的ストレスによる覚せい剤精神病の再燃現象におけるセロトニン受容体の関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中辰典、吾郷由希夫、梅原千晶、長谷部茂、橋本均、田熊一敞、松田敏夫
  • 学会等名: 第13回GPCR研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-05-13 – 2016-05-14
• [学会発表] 統合失調症におけるVIP/PACAP受容体VPAC2活性化の病態的意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吾郷由希夫、河内琢也、山内良介、早田敦子、James Waschek、橋本均
  • 学会等名: 第13回GPCR研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-05-13 – 2016-05-14
• [備考] 大阪大学大学院 薬学研究科 神経薬理学分野
  • URL: http://molpharm.umin.jp/index.html