弾性線維再生の研究

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26670147
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 中邨 智之 関西医科大学, 医学部, 教授 (20362527)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 弾性線維 / 細胞外マトリックス

研究実績の概要

体の組織の伸縮性を担うのは弾性線維という細胞外線維であり、老化に伴う弾性線維の劣化が皮膚のたるみ、肺気腫、動脈中膜の硬化などの直接原因となる。弾性線維のターンオーバーは非常に遅いため、弾性線維の再生はチャレンジングな課題である。これまで申請者は弾性線維の形成に必須の分泌タンパクを同定してきただけでなく、それらのうちで細胞培養に加えると弾性線維形成を強力に誘導するものを見出した。本研究では、細胞外マトリックスの力学的特性を評価する系を確立し、これら弾性線維形成促進因子を組み合わせて、in vitro、in vivoでの弾性線維再生に必要な条件を見出すことを目指した。
１．細胞培養で作られる細胞外マトリックスの弾性測定系開発：ヒト線維芽細胞培養において作られた細胞外マトリックスを細胞とともにシートとして取り出し（温度によって接着性の変わるプレートを使用）、シートに載せた磁気ビーズに磁界を加えて動かし、加えた力とレーザー計測したビーズの変位量のグラフから弾性・粘弾性を測定できる装置を作成した。装置作成と計測は連携研究者の影島の協力を得て行った。
２．弾性線維形成抑制因子としてのEGFL7の評価：分泌タンパク質EGFL7の過剰発現マウスが弾性線維形成不全をおこすことが報告された。EGFL7を阻害することによる弾性線維再生法が考えられたが、ヒト線維芽細胞培養においてEGFL7のノックダウンが弾性線維形成を促進することはなかった。
３．薬剤誘導性Fibulin-5、LTBP-4過剰発現マウスの作成と解析：細胞培養において弾性線維形成促進作用のあるFibulin-5またはLTBP-4を過剰発現するマウスを作成した。今のところ、これらのマウスが過剰に弾性線維を作っているという証拠はなく、弾性線維形成には上限を決めるシステムがあることを伺わせた。

研究成果

• [雑誌論文] Host stromal versican is essential for cancer-associated fibroblast function to inhibit cancer growth. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fanhchaksai K, Okada F, Nagai N, Pothacharoen P, Kongtawelert P, Hatano S, Makino S, Nakamura T, Watanabe H
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 138 ページ: 630 - 641
  • DOI: 10.1002/ijc.29804.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The matrix protein Fibulin-5 is at the interface of tissue stiffness and inflammation in fibrosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakasaki M, Hwang Y, Xie Y, Kataria S, Gund R, Hajam EY, Samuel R, George R, Danda D, M J P, Nakamura T, Shen Z, Briggs S, Varghese S, Jamora C
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 ページ: 8574
  • DOI: 10.1038/ncomms9574.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Fibulin-5 deficiency causes developmental defect of premaxillary bone in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noda K, Nakamura T, Komatsu Y
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 466 ページ: 585 - 591
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.09.089.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Regeneration of elastic fibers by three-dimensional culture on a collagen scaffold and the addition of latent TGF-β binding protein 4 to improve elastic matrix deposition. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aya R, Ishiko T, Noda K, Yamawaki S, Sakamoto Y, Tomihata K, Katayama Y, Yoshikawa K, Kubota H, Nakamura T, Naitoh M, Suzuki S
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 72 ページ: 29 - 37
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2015.08.036.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modeling autosomal recessive cutis laxa type 1C (ARCL1C) in mice reveals distinct functions of Ltbp-4 isoforms. (2015)
  • 著者名/発表者名: Bultmann-Mellin I, Conradi A, Maul AC, Dinger K, Wempe F, Wohl AP, Imhof T, Wunderlich FT, Bunck AC, Nakamura T, Koli K, Bloch W, Ghanem A, Heinz A, von Melchner H, Sengle G, Sterner-Kock A
  • 雑誌名: Disease Models and Mechanisms 巻: 8 ページ: 403 - 415
  • DOI: 10.1242/dmm.018960.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Exploring the origin and limitations of kidney regeneration. (2015)
  • 著者名/発表者名: Endo T, Nakamura J, Sato Y, Asada M, Yamada R, Takase M, Takaori K, Oguchi A, Iguchi T, Higashi AY, Ohbayashi T, Nakamura T, Muso E, Kimura T, Yanagita M.
  • 雑誌名: Journal of Pathology 巻: 236 ページ: 251 - 263
  • DOI: 10.1002/path.4514.
  • 査読あり
• [学会発表] TGFβに依存しないLTBPsの機能 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 学会等名: 日本エラスチン研究会
  • 発表場所: アルカディア市ヶ谷、東京都
  • 年月日: 2015-12-04 – 2015-12-05
• [学会発表] 弾性線維形成因子が関与する多臓器疾患 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 学会等名: 第35回日本サルコイドーシス／肉芽腫性疾患学会総会
  • 発表場所: ホテルエルセラーン大阪、大阪市
  • 年月日: 2015-11-07 – 2015-11-07
  • 招待講演
• [学会発表] TGFβ-independent role of LTBPs in microfibril and elastic fiber assembly, and molecular function of Fibulin-4. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomoyuki Nakamura
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Elastin and Elastic Fiber
  • 発表場所: University of New England、米国Biddeford市、メイン州
  • 年月日: 2015-07-26 – 2015-07-31
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 動脈の硬さを規定する細胞外マトリックス (2015)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 学会等名: 第47回日本動脈硬化学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター、仙台市
  • 年月日: 2015-07-09 – 2015-07-10
  • 招待講演
• [学会発表] LTBP-2とLTBP-4は弾性線維形成において重複する機能を有する (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉田秀之、藤川雄介、井上唯史、赤間智也、中邨智之
  • 学会等名: 第４７回日本結合組織学会学術集会
  • 発表場所: コクヨホール、東京都
  • 年月日: 2015-05-15 – 2015-05-16