NF-κBを制御する直鎖状ユビキチン鎖生成調節薬の開発

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26670154
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 岩井 一宏 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60252459)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: ユビキチン / NF-kappaB / LUBAC / 直鎖状ユビキチン鎖

研究実績の概要

NF-κBは慢性関節リウマチ、B細胞リンパ腫等の悪性腫瘍を肇とした種々の疾患に関与する転写因子である。申請者らが発見したLUBACユビキチンリガーゼによって選択的に生成される新規ユビキチン修飾である直鎖状ユビキチン鎖はNF-κB活性化に選択性の高い翻訳後修飾系なので、その阻害剤は上記疾患の優れた治療ターゲットである。
本年度は申請者らが樹立したPetit-SHARPIN、Petit-LUBAC、抗直鎖状ユビキチン鎖抗体を用いたELISAのスクリーニング系を用いて、化合物ライブラリーをスクリーニングし、数種の候補化合物を見出した。現在その活性の確認を進めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

酵素群の品質に難がありスクリーニングがやや遅延したが、想定の範囲内であり、残りの研究期間で十分に研究の遂行は可能である。

今後の研究の推進方策

同定した化合物のLUBAC阻害、NF-kappaB活性化阻害活性の確認を進める予定である。

次年度使用額が生じた理由

スクリーニングに用いる酵素群の品質に難があったため、スクリーニングの着手が遅延した。そのため、経費を次年度に持ち越した。

次年度使用額の使用計画

同定した候補化合物のLUBAC阻害活性の確認、NF-κB阻害活性の検討に用いる。

研究成果

• [雑誌論文] Gliotoxin suppresses NF-κB activation by selectively inhibiting linear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC). (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto, H., Egashira, S., Saito, N., Kirisako, T., Miller, S., Sasaki, Y., Matsumoto, T., Shimonishi, M., Komatsu, T., Terai, T., Ueno, T., Hanaoka, K., Kojima, H., Okabe, T., Wakatsuki, S., Iwai, K., (corresponding author) and Nagano, T.
  • 雑誌名: ACS Chem. Biol. 巻: 10 ページ: 675-681
  • DOI: 10.1021/cb500653y
• [備考] 京都大学・大学院医学研究科・細胞機能制御学
  • URL: http://www.mcp.med.kyoto-u.ac.jp/