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2014 年度 実施状況報告書

術後性肺静脈狭窄症の分子病態解明:外膜出血関連酸化ストレス制御を目指して

研究課題

研究課題/領域番号 26670190
研究機関徳島大学

研究代表者

坂下 直実  徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (90284752)

研究分担者 堀口 英久  徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 准教授 (40304505) [辞退]
西辻 和親  徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教 (40532768)
研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2016-03-31
キーワード術後性肺静脈狭窄症 / 血管平滑筋 / 酸化ストレス / ヘムオキシゲナーゼ1 / 内膜増殖
研究実績の概要

総肺静脈還流異常症をはじめとする先天性心疾患の根治的治療には外科的な血行動態修復術が行われるが、これらの手術の合併症として術後性肺静脈狭窄症が生じることがある。この合併症は原因不明であるとともに一旦発症するとほぼ全ての患児が死亡する予後不良な疾患である。われわれは術後性肺静脈狭窄症ならびにくも膜下出血後に生じた椎骨動脈解離性動脈瘤の剖検症例解析を踏まえて以下の検討を行った。これらの病変の本態は外膜出血誘発性内膜狭窄病変にあると考えて肥厚した内膜の組織構築を検討したところ、肥厚した内膜には血管中膜に由来する平滑筋が遊走していることが明らかとなった。これらの平滑筋は酸化ストレスマーカーである8-OHDG陽性を示していた。外膜出血が生じた場合赤血球に含まれるヘムは局所の細胞に誘導されるヘムオキシゲナーゼ1(HO-1)によって処理される必要があるが、病変部の血管にHO-1陽性細胞は認められなかった。このことから外膜出血誘発性内膜狭窄症の原因は病変血管におけるHO-1誘導不全が原因との仮説を立ててin vitro実験を行った。培養平滑筋細胞にヘムを添加するとERKとNF-κBの活性化を経て平滑筋細胞の増殖が生じるとともにSTAT3の活性化を経てHO-1が誘導される。通常の血管ではヘム暴露後に誘導されるHO-1が酸化ストレス誘導物質であるヘムを有効に消去して酸化ストレスから生体を防御しているものと考えられる。現在、HO-1阻害剤を添加してヘムの消去を阻害した場合の酸化ストレスの増強効果と平滑筋の遊走・増殖能をin vitroにて検討している。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

本研究を担当する予定であった大学院生が体調不良のために休学し、研究テーマの変更を求めて別の研究室に移動したため研究が9か月にわたって中断した。現在、別の大学院生が新しく研究に取り組んでおり、今後の研究の展開が期待できる。

今後の研究の推進方策

現在行っているin vitro実験を夏までに完了して術後性内膜狭窄症の症例報告として論文を発表すると同時にin vivo実験を行うためにHO-1ノックアウトマウスを導入して外膜出血誘導内膜狭窄モデルを作成するとともに各種ラジカルスカベンジャーや骨髄移植モデルを用いて外膜出血による活性酸素障害を軽減して内膜狭窄病変を軽減できるかどうかを検討する。

次年度使用額が生じた理由

本研究をテーマとして学位取得を計画していた大学院生が体調不良を理由に研究室を移籍し、9か月にわたって研究が行えない事態となった。平成27年度より新しい博士前期課程の大学院生が本研究に従事することとなり、現在精力的に実験に取り組んでいる。

次年度使用額の使用計画

培養平滑筋細胞を用いた実験を9月までに終了し、その後はヘムオキシゲナーゼ1欠損マウスを用いたin vivo実験に取り組む予定である。遺伝子改変動物の導入、管理、維持、ならびにin vivo解析のための研究ツールの購入費用に助成金を活用する予定である。

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (10件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] CD44-expressing undifferentiated carcinoma with rhabdoid features of the pancreas: molecular analysis of aggressive invasion and metastasis.2015

    • 著者名/発表者名
      Ohtomo T, Yoshitani N, Nishitsuji K, Takayama T, Yagagisawa Y, Takeya M, Sakashita N
    • 雑誌名

      Pathology International

      巻: 65 ページ: 264-270

    • DOI

      10.1111/pin.12283

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Specific ayl-CoA:cholesterol acyltransferase inhibitor, K604, suppresses U251-MG glio-blastoma cells proliferation. in press2015

    • 著者名/発表者名
      Ohmoto T, Nishitsuji K, Yoshitani N, Mizuguchi M, Yanagisawa Y, Saito S, Sakashita N
    • 雑誌名

      Molecular Medicine Reports

      巻: 12 ページ: -

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] ACAT1-associated Late Endosomes/Lysosomes Significantly Inprove Impaired Intracel-lular Cholesterol Metabolism and Survival of Niemann-Pick Type C Mice.2014

    • 著者名/発表者名
      Kamikawa M, Lei XF, Fujiwara Y, Nishitsuji K, Mizuta H, Takeya M, Sakashita N
    • 雑誌名

      Acta Histochemica et Cytochemica

      巻: 47 ページ: 35-43

    • DOI

      10.1267/ahc.13033

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Role of ACAT1-positive late endosomes in macrophages: Cholesterol metabolism and therapeutic applications for Niemann-Pick disease type C.2014

    • 著者名/発表者名
      Sakashita N, Lei XF, Kamikawa M, Nishitsuji K
    • 雑誌名

      Journal of Medical Investigation

      巻: 61 ページ: 270-277

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Concomitant accumulation of α-synuclein and TDP-43 in a patient with corticobasal degeneration.2014

    • 著者名/発表者名
      Yamashita S, Sakashita N, Yamashita T, Tawara N, Tasaki M, Kawakami K, Komohara Y, Fujiwara Y, Kamikawa M, Nakagawa T, Hirano T, Maeda Y, Hasegawa M, Takeya M, Ando Y
    • 雑誌名

      Journal of Neurology

      巻: 261 ページ: 2209-2217

    • DOI

      10.1007/s00415-014-7491-8

    • 査読あり
  • [学会発表] ApoA-Iアミロイドの毒性に対するヘパラン硫酸糖鎖の影響2015

    • 著者名/発表者名
      西辻和親、桑原香織、小林典裕、内村健治、坂下直実、斎藤博幸
    • 学会等名
      膜学会第37年会
    • 発表場所
      早稲田大学、東京都新宿区
    • 年月日
      2015-05-14 – 2015-05-15
  • [学会発表] ApoAIアミロイドの毒性に対するヘパラン硫酸の影響。2015

    • 著者名/発表者名
      桑原香織、西辻和親、小林典裕、内村健治、斎藤博幸、坂下直実
    • 学会等名
      第104回日本病理学会総会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場、愛知県、名古屋市
    • 年月日
      2015-04-30 – 2015-05-02
  • [学会発表] ACAT1陽性後期エンドゾーム陽性腫瘍(ACAT1+/CD44+高悪性度腫瘍)はACAT酵素活性依存性に増殖する2015

    • 著者名/発表者名
      坂下直実、大本卓司、吉谷信幸、中須千春、柳澤悠登、西辻和親
    • 学会等名
      第104回日本病理学会総会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場、愛知県、名古屋市
    • 年月日
      2015-04-30 – 2015-05-02
  • [学会発表] ApoAIアミロイドの毒性に対するヘパラン硫酸の影響。2014

    • 著者名/発表者名
      桑原香織、西辻和親、小林典裕、内村健治、坂下直実、斎藤博幸
    • 学会等名
      第36回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
    • 発表場所
      徳島大学医学部、徳島県、徳島市
    • 年月日
      2014-11-20 – 2014-11-21
  • [学会発表] ApoAIアミロイドの毒性に対するヘパラン硫酸の影響。2014

    • 著者名/発表者名
      桑原香織、西辻和親、小林典裕、内村健治、堀口英久、坂下直実、斎藤博幸
    • 学会等名
      第2回日本アミロイドーシス研究会学術集会
    • 発表場所
      KKRホテル東京、東京千代田区
    • 年月日
      2014-08-22 – 2014-08-22
  • [学会発表] 血管外膜出血誘発性血管リモデリングの分子病理学的解析:内膜肥厚形成におけるHeme Oxygenase 1の意義。2014

    • 著者名/発表者名
      佐藤綾、小浪裕幸、西辻和親、堀口英久、坂下直実
    • 学会等名
      第46回日本動脈硬化学会総会
    • 発表場所
      京王プラザホテル、東京都新宿区
    • 年月日
      2014-07-10 – 2014-07-11
  • [学会発表] 代謝制御細胞としてのマクロファージ:粥状動脈硬化、異物貪食、C型Niemann-Pick病、外膜出血誘発性内膜狭窄。2014

    • 著者名/発表者名
      坂下直実
    • 学会等名
      第54回日本リンパ網内系学会総会
    • 発表場所
      山形国際ホテル、山形県、山形市
    • 年月日
      2014-06-19 – 2014-06-21
    • 招待講演
  • [学会発表] 頸部皮下腫瘍。2014

    • 著者名/発表者名
      中須千春、堀口英久、坂下直実
    • 学会等名
      第114回中国四国スライドカンファレンス
    • 発表場所
      高知大学医学部、高知県、南国市
    • 年月日
      2014-06-14 – 2014-06-14
  • [学会発表] ラブドイド分化を示す膵未分化癌の症例解析:悪性形質獲得の分子病態とコレステロール代謝制御療法の可能性。2014

    • 著者名/発表者名
      大本卓司、吉谷信幸、堀口英久、坂下直実
    • 学会等名
      第103回日本病理学会総会
    • 発表場所
      広島国際会議場、広島県、広島市
    • 年月日
      2014-04-24 – 2014-04-26
  • [学会発表] 血管外膜出血誘発性血管リモデリングの分子病理学的解析:内膜肥厚形成におけるHeme Oxygenase 1の意義。2014

    • 著者名/発表者名
      佐藤綾、小浪裕幸、西辻和親、堀口英久、坂下直実
    • 学会等名
      第103回日本病理学会総会
    • 発表場所
      広島国際会議場、広島県、広島市
    • 年月日
      2014-04-24 – 2014-04-26

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公開日: 2016-05-27  

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