研究課題
本研究では、活性酸素とNOのセカンドメッセンジャーである8-ニトロ-cGMPの生理機能について、宿主と細菌の共通するシグナル制御システムのクロストークという全く新しい視点で解析することを目的としている。昨年度の本研究において、細菌の8-ニトロ-cGMPシグナルを担う菌体内S-グアニル化標的タンパク質の同定と宿主細胞の8-ニトロ-cGMP依存性オートファジー誘導の解析を行い、細菌および宿主細胞における8-ニトロ-cGMPのシグナル機能を明らかにした。本年度は、8-ニトロ-cGMPのシグナル制御における活性イオウ分子種の役割についての解析を行った。各種哺乳類培養細胞において活性イオウ分子種の産生酵素であるシスタチオニンβ-シンターゼ(CBS)およびシスタチオニンγ-リアーゼ(CSE)をsiRNAを用いてノックダウンすると、H-RasのS-グアニル化を介したH-Ras/MEK/ERKシグナル経路の活性化とオートファジーの誘導が観察された。また、質量分析装置と安定同位体標識スタンダードを用いた高感度な各種活性イオウ分子の定量解析系の開発に成功し、細菌および哺乳類細胞において様々なポリスルフィド化合物が存在することを明らかにし、さらに、細菌と哺乳類細胞に共通するタンパク質翻訳に共役した新たな活性イオウ分子産生系を見出した。これらのことから8-ニトロ-cGMPと活性イオウ分子によるシグナル系は細菌と哺乳類細胞それぞれで生理機能を担っており、そのクロストークが感染病態や生体防御に関わっていることが示唆された。本研究の成果は、今後、細菌の病原性の解明や感染症の新規予防・治療法、抗菌薬の開発につながることが期待される。
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