単球と血小板の相互作用を介する新しい炎症抑制経路の同定

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26670230
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 高井 俊行 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (20187917)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 抗炎症 / ヒト単球 / サイトカイン / Fc受容体 / 血小板

研究実績の概要

26年度は血小板と単球の相互作用から抗炎症につながる分子経路をマウスモデル系およびヒト末梢血由来単球および単球系株細胞を用いて同定することを進めた。A）モデル系としてのマウス単球・マクロファージ上の抗炎症シグナル惹起分子の同定とシグナル解析：これまで，『ヒト血小板＋抗血小板IgG＋末梢血単球』の極めて単純なin vitro系において，IgGの有無によりLPS刺激で誘導されるIL-6産生抑制，IL-10亢進が見られることを観察しており，さらにヒト単球の代わりにマウス骨髄単球や骨髄誘導培養マクロファージを用いることで同様の抗炎症性サイトカインIL-10の産生亢進が起こることも確認した。マウスのモデル系においてこれが単球上のどのような分子により起動しているのかを同定したところ，活性化型Fcレセプターの共通シグナルサブユニットであるFcRγが欠損するとこのIL-10産生亢進が消失する知見を得た。またFcγRIIBやFcγRIII欠損マウス由来の細胞を用いることで，FcγRIIIがこの経路を仲介することを同定した。さらにIgGのフラグメント化によりFc部分が必要であることから，本経路には活性化型FcγRIIIが起点となることを証明した。
B）ヒト単球表面上の標的Fcレセプター分子の同定を試み，Inflammatory単球およびResidential単球いずれにも発現するFcレセプターであるFcγRIIAが貢献していることを，それぞれのブロック抗体IV.3を用いて実証した。これらの結果をまとめ，BMC Immunol誌に論文を発表した（謝辞記入あり）。
C）27年度はヒト自然抗体のプールであるγグロブリン製剤の有効性がこの新しいIL-10産生経路に貢献するか否か，および血小板上に発現する単球との相互作用に寄与する分子の同定について検討する計画である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

モデル系としてのマウス単球・マクロファージ上の抗炎症シグナル惹起分子の同定とシグナル解析においてこれが単球上のどのような分子により起動しているのかを検討し，活性化型Fcレセプターの共通シグナルサブユニットであるFcRγであることを示した。またFcγRIIIがこの経路を仲介することを同定した。ヒト単球においてはFcγRIIAがこれに相当する機能を果たすことを実証した。これらの結果をまとめ，BMC Immunol誌にすでに論文を発表した（謝辞記入あり）。以上のように，計画した研究項目については計画よりも速やかな進捗を得て国際的免疫学雑誌に論文発表を既に行っており，まだ着手していないγグロブリン製剤の有効性の検討，および血小板上，単球上の補助因子の探索についても平成27年度に順調に進める計画であるため期待どおりの成果を得たと判断した。

今後の研究の推進方策

27年度はヒト自然抗体のプールであるγグロブリン製剤の有効性がこの新しいIL-10産生経路に貢献するか否か，および血小板上に発現する単球との相互作用に寄与する分子の同定について検討する計画である。本研究を通じて製薬企業と協働するなど，疾患治療への道筋も探索する。

研究成果

• [雑誌論文] Platelets convert peripheral blood circulating monocytes to regulatory cells via immunoglobulin G and activating-type Fc receptors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inui M, Tazawa K, Kishi Y, Takai T.
  • 雑誌名: BMC Immunol. 巻: in press ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Endoplasmic protein Nogo-B (RTN4-B) interacts with GRAMD4 and regulates TLR9-mediated innate immune responses. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Endo S, Inui M, Saitoh S-i, Miyake K, Takai T.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: in press ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Human CD43+ B cells are closely related not only to memory B cells phenotypically but also to plasmablasts developmentally in healthy individuals. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inui M*, Hirota S*, Hirano K, Fujii H, Sugahara-Tobinai A, Ishii T, Harigae H, Takai T.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: pii ページ: dxv009
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Immune complexes regulate bone metabolism through FcRγ signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nehishi–Koga T, Gober HJ, Sumiya E, Komatsu N, Okamoto K, Sawa S, Suematsu S, Suda T, Sato K, Takai T, Takayanagi H.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: in press ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] A DAP12-Dependent Signal Promotes Pro-Inflammatory Polarization in Microglia Following Nerve Injury and Exacerbates Degeneration of Injured Neurons (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Konishi H, Takai T, Kiyama H.
  • 雑誌名: Glia 巻: in press ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting cell surface TLR7 for therapeutic intervention in autoimmune diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanno A, Tanimura N, Ishizaki M, Ohko K, Motoi Y, Onji M, Fukui R, Shimozato T, Yamamoto K, Shibata T, Sano S, Sugahara-Tobinai A, Takai T, Ohto U, Shimizu T, Saitoh S, Miyake K.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 ページ: 6119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dichotomy in the FcγRIIB deficiency and autoimmune-prone SLAM haplotype clarifies the roles of the Fc receptor in development of autoantibodies and glomerulonephritis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanari Y, Sugahara–Tobinai A, Takahashi H, Inui M, Nakamura A, Hirose S, Takai T.
  • 雑誌名: BMC Immunol 巻: 15 ページ: 47
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gp49B-Mediated Negative Regulation of Antibody Production by Memory and Marginal Zone B Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukao S, Haniuda K, Nojima T, Takai T, Kitamura D.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 193(2) ページ: 635-644
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1302772.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An ITAM-Syk-CARD9 signalling axis triggers contact hypersensitivity by stimulating IL-1 production in dendritic cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi K, Yasuda T, Natsuaki Y, Mi-ichi F, Iizasa E, Nakahara T, Yamazaki M, Kabashima K, Iwakura Y, Takai T, Saito T, Kurosaki T, Malissen B, Ohno N, Furue M, Yoshida H, Hara H.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 5 ページ: 3755
  • DOI: 10.1038/ncomms4755.
  • 査読あり
• [雑誌論文] TREM-1 regulates macrophage polarization in ureteral obstruction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Lo TH, Tseng KY, Tsao WS, Yang CY, Hsieh SL, Chiu AW, Takai T, Mak TW, Tarng DC, Chen NJ.
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 86(6) ページ: 1174-1186
  • DOI: 10.1038/ki.2014.205.
  • 査読あり
• [学会発表] 「疾患制御におけるIgGとFcレセプター」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 髙井俊行
  • 学会等名: 救急集中治療セミナー
  • 発表場所: 東京女子医大
  • 年月日: 2015-03-04 – 2015-03-04
  • 招待講演
• [学会発表] 「Fc受容体による自己免疫の制御」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 髙井俊行
  • 学会等名: 第79回インターフェロン・サイトカイン学会：シンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-19
  • 招待講演
• [備考] 遺伝子導入研究分野ホームページ
  • URL: http://www2.idac.tohoku.ac.jp/dep/expimmu/