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免疫系が自分の体を攻撃してしまう病気である関節リウマチなどは、自己免疫疾患と呼ばれており、自己免疫疾患を患っているヒトは、世界規模で数千万人いると見積もられている。 自己免疫疾患の主な原因は、T細胞が自己の成分（自己抗原）を認識することによる過剰な免疫応答であると考えられている。 T細胞は胸腺において分化・成熟し、その過程では、抗原を認識するタンパク質であるT細胞抗原受容体がランダムに作られる。そのため、自己抗原に反応するT細胞が必然的に生まれてしまうことがあり、自分の体を誤って攻撃してしまうことがないよう自己反応性のT細胞は胸腺内で除去されている。 しかし、どのようなメカニズムで自己抗原をつくり出し、自己反応性のT細胞を選別しているのかは、よく分かっていなかった。
申請者は、胸腺上皮細胞に選択的に発現し、自己反応性Ｔ細胞の選別に関わる転写因子Fezf2を見いだした。 胸腺上皮細胞のFezf2は、体の至るところで機能している遺伝子を自己抗原として発現させることで、自己反応性T細胞の除去に関わることが実験的に示された。胸腺内のみFezf2遺伝子を欠損させたマウスを調べたところ、自己抗体の産生や臓器を破壊するといった自己免疫疾患のような症状が見い出された。この結果は、Fezf2がさまざまな自己免疫疾患の発症を抑えていることを示している。 今回、解明された免疫寛容が成立するメカニズムは、高等生物の獲得免疫システムの基本原理の理解につながることが期待される。
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