自己応答性T細胞を除去する機構の不完全性による癌免疫監視の強化

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26670234
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 秋山 泰身 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (50327665)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 癌 / 免疫 / 胸腺 / T細胞

研究実績の概要

胸腺髄質上皮細胞は、末梢組織に特異的に発現する様々な自己抗原を異所的に発現、提示することで、自己抗原に対するT細胞免疫寛容を誘導する。RANKLのシグナルは、デコイレセプターOPGを介したネガティブフィードバック制御により抑制され、髄質上皮細胞の分化は負に制御されている。本研究課題の目的は、「負の制御機構は自己免疫寛容を誘導する機構を抑制し、その帰結として癌免疫監視が促進される」との新奇概念を検証することにある。　前年度までにマウス癌モデルを用い、胸腺髄質上皮細胞の分化をネガティブフィードバック制御する機構について癌免疫応答における寄与を実証した。今年度は癌に対するキラーT細胞活性がネガティブフィードバック制御により上昇しているのか検証を行った。OPG欠損胎仔マウス（および野生型コントロールマウス）の胸腺ストローマをヌードマウス腎皮膜下に移植し、胸腺上皮細胞を含む胸腺ストローマ細胞でのみOPGを欠損するキメラマウスを作成した。ついで、このキメラマウスに対して可移植性のマウス癌細胞株MethAを移入し、また癌が増大した移植マウスの流入リンパ節からCD8陽性T細胞を採取した。採取したCD8T細胞の癌細胞に対するキラー活性を検討したところ、野生型コントロールと比べて有意な差は見られなかった。測定誤差が個体により大きいため、今回の方法では、有意な差が認められなかった可能性がある。またOPG欠損ストローマ移植マウスに、癌細胞を移入すると、癌細胞由来のタンパク質に対する抗体価が上昇する。キラーT細胞活性以外の免疫応答により、癌細胞を退縮させている可能性もあり、今後の検討課題となる。

研究成果

• [国際共同研究] University of Cincinnati/Cincinnati Children’s Hospital/Taussig Cancer Institute(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Cincinnati/Cincinnati Children’s Hospital/Taussig Cancer Institute
• [雑誌論文] Catalytic subunits of the phosphatase calcineurin interact with NF-κB-inducing kinase (NIK) and attenuate NIK-dependent gene expression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinzawa M., Konno H., Qin J., Akiyama N., Miyauchi M, Ohashi H., Miyamoto-Sato E., Yanagawa H., Akiyama T*., and Inoue J.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 ページ: 10758
  • DOI: 10.1038/srep10758
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Visualization of RelB expression and activation at the single-cell level during dendritic cell maturation in Relb-Venus knock-in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Seki T, Yamamoto M, Taguchi Y, Miyauchi M, Akiyama N, Yamaguchi N, Gohda J, Akiyama T, Inoue JI
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 巻: 158 ページ: 485-495
  • DOI: 10.1093/jb/mvv064
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of Tifab, a del(5q) MDS gene, alters hematopoiesis through derepression of Toll-like receptor/TRAF6 signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Varney M, Niederkorn M, Konno H, Matsumura T, Gohda J, Yoshida N, Akiyama T, Christie S, Fang J, Miller D, Jerez A, Karsan A, Maciejewski J, Meetei M, Inoue J, and Starczynowski D.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 212 ページ: 1967-1985
  • DOI: 10.1084/jem.20141898.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hypergravity provokes a temporary reduction in CD4+CD8+ thymocyte number and a persistent decrease in medullary thymic epithelial cell frequency in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Tateishi R, Akiyama N, Miyauchi M, Yoshinaga R, Sasanuma H, Kudo T, Shimbo M, Shinohara M, Obata K, Inoue J, Shirakawa M, Shiba D, Asahara H, Yoshida N, Takahashi S, Morita H, and Akiyama T*
  • 雑誌名: PLos One 巻: 10 ページ: e0141650
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0141650
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Positive and negative regulatory mechanisms for fine-tuning cellularity and functions of medullary thymic epithelial cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Akiyama T*, Tateishi R, Akiyama N., Yoshinaga R, and Kobayashi TJ.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 461 ページ: 6
  • DOI: 10.3389/fimmu.2015.00461.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 転写因子Spi-Bによる免疫寛容制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 秋山泰身、良永理子、秋山伸子
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 65 ページ: 185-190
• [雑誌論文] 胸腺髄質上皮細胞と確率論的な自己寛容誘導 (2015)
  • 著者名/発表者名: 秋山泰身、秋山伸子
  • 雑誌名: 感染 炎症 免疫 巻: 45-4 ページ: 66-67
• [雑誌論文] 胸腺髄質上皮細胞分化のネガティブフィードバック制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 秋山伸子、秋山泰身
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 255 ページ: 1119-1120
• [雑誌論文] 胸腺依存的な自己寛容にかかわる遺伝子発現 (2015)
  • 著者名/発表者名: 秋山泰身、 立石涼介、良永理子、秋山伸子
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 64 ページ: 404-409
• [雑誌論文] 自己免疫疾患と胸腺髄質上皮細胞 (2015)
  • 著者名/発表者名: 秋山泰身、 立石涼介、秋山伸子
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 33 ページ: 703-707
• [学会発表] Induction of Thymic Epithelial-like cells from human iPSC by ectopically expression of FoxN1 in stepwise culture system (2015)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Kitagawa, Hisako Akatsuka, Taishin Akiyama, Shin Kaneko, Tetsuro Tamaki, Masato Ohtsuka, Masafumi Tanaka, Minoru Kimura and Takehito Sato
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: コンベンションセンター（札幌）
  • 年月日: 2015-11-20
• [学会発表] Analysis of the molecular mechanism regulating regeneration of medullay Thymic Epithelial Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: TATEISHI Ryosuke, AKIYAMA Nobuko, YOSHINAGA Riko, MIYAUCHI Maki, INOUE Jun-ichiro, and AKIYAMA Taishin
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: コンベンションセンター（札幌）
  • 年月日: 2015-11-19
• [学会発表] RANKシグナルによる制御性T細胞の胸腺内分化誘導 (2015)
  • 著者名/発表者名: 秋山 伸子、立石 涼介、良永 理子、井上 純一郎、秋山 泰身
  • 学会等名: 京都T細胞会議
  • 発表場所: 芝蘭会館（京都）
  • 年月日: 2015-05-15