周期性四肢疼痛に関わる新規遺伝子の同定と予防及び創薬への応用

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26670330
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 小泉 昭夫 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50124574)
• 研究分担者: 高橋 勉 秋田大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20270845) ; 原田 浩二 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80452340) ; 人見 敏明 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (90405275) ; 小林 果 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70542091)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 分子疫学 / 痛みの遺伝学 / 創薬

研究実績の概要

我々は、既報の慢性疼痛家系と明らかに異なる遺伝性慢性疼痛 (①乳児期からはじまり青年期に寛解する、②周期的に、③四肢大関節に痛みを伴い、④寒冷曝露で悪化し温熱曝露で改善し、⑤他合併症を伴わず、⑥炎症性鎮痛剤（NSAIDs）が症状を軽減する) をしめし、その表現型を常染色体優性遺伝形式で伝える家系4家系を見出した。これら家系に、次世代シークエンサーと連鎖解析を併用し遺伝子を同定するとともに、Knock-in mouseを作成し機能解析を行う。さらに高齢者での痛みの寄与についても検討する。これらを通じて、高齢者の疼痛の新たな予防とtranslational research に道を開く。
上記を目的に、本年度は下記の通り研究を進めた。

１）遺伝解析：4世代以上にわたり上記①～⑥の特徴を有する疼痛家系参加者28名の内、発症者18名の参加において遺伝解析を行った。その結果、遺伝子Ｘを得た。その変異を、一般人口150名で調べたところ、変異は認めらなかった。
２）臨床的特徴付け：予想される遺伝子の神経組織での分布を参考に、種々の臨床的特徴付けを行った。痛み部位に皮膚温の変化が認められ、寒冷曝露で誘発され、成人期に寛解した。消化器症状は明確ではない。
３）Knock-in mouse：同定された遺伝子のマウス相同遺伝子を見出し、ヒトに相同な部位に変異を入れる。ヒトの変異に相同な変異を導入したマウスを得た。既に交配をしている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

遺伝解析、Knock-in mouseについては順調に推移しているが、臨床的特徴付けについては、神経伝達速度などの評価がまだなされておらず、やや遅れている。

今後の研究の推進方策

１）機能解析：得られた遺伝子と変異について、今後電気生理的な検討を行い痛み発作のメカニズムを解明する。また同時に生化学的な検討も行い、寒冷曝露との関係を解明する。

２）臨床的特長付け：小児が多く学校休業中に検査を計画し遂行する。

３）Knock-in mouse：痛み刺激への応答を行動から観察する予定である。

次年度使用額が生じた理由

全体の実施計画に影響しない程度の少額である。

次年度使用額の使用計画

残額は少額であり、計画にそって次年度経費とあわせ使用する。

研究成果

• [雑誌論文] The importance of molecular diagnosis in the accurate diagnosis of systemic carnitine deficiency (2015)
  • 著者名/発表者名: Hitomi T, Matsuura N, Shigematsu Y, Okano Y, Shinozaki E, Kawai M, Kobayashi H, Harada KH, Koizumi Ａ.
  • 雑誌名: Journal of Genetics 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1007/s12041-015-0486-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early onset of moyamoya syndrome in a Down syndrome patient with the genetic variant RNF213 p.R4810K (2015)
  • 著者名/発表者名: Pin Fee Chong, Ogata R, Kobayashi H, Koizumi A, Kira R.
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2014.12.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic Study of Intracranial Aneurysms (2015)
  • 著者名/発表者名: Yan JX, Hitomi T, Takenaka K, Kato M, Kobayashi H, Okuda H, Harada KH, Koizumi A.
  • 雑誌名: Stroke 巻: 46(3) ページ: 620-626
  • DOI: 10.1161/STROKEAHA.114.007286
  • 査読あり
• [雑誌論文] An integrative study of the genetic, social and environmental determinants of chronic kidney disease characterized by tubulointerstitial damages in the North Central Region of Sri Lanka (2014)
  • 著者名/発表者名: Nanayakkara S, Senevirathna STMLD, Abeysekera T, Chandrajith R, Ratnatunga N, Gunarathne EDL, Yan J, Hitomi T, Muso E, Komiya T, Harada KH, Liu W, Kobayashi H, Okuda H, Sawatari H, Matsuda F, Yamada R, Watanabe T, Miyataka H, Himeno S, Koizumi A.
  • 雑誌名: Journal of Occupational Health 巻: 56(1) ページ: 28-38
  • DOI: 10.1539/joh.13-0172-OA
  • 査読あり
• [備考] 京都大学大学院医学研究科環境衛生学分野ＨＰ
  • URL: http://hes.med.kyoto-u.ac.jp/
• [産業財産権] 疼痛遺伝子及びその用途 (2014)
  • 発明者名: 小泉昭夫、小林果、原田浩二、人見敏明、土生敏行、高橋勉、他2名
  • 権利者名: 国立大学法人京都大学、国立大学法人秋田大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2014-238250
  • 出願年月日: 2014-11-25