線維化・癌化を抑え、肝再生を可能にする食技術の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26670390
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 小嶋 聡一 独立行政法人理化学研究所, ライフサイエンス技術基盤研究センター, 特別ユニットリーダー (10202061)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 内科 / 癌 / 応用微生物 / 食品 / シグナル伝達

研究実績の概要

１）肺がんの組織の VASH1と TG2の発現を免疫染色法で確認した。その結果、肺がん組織の血管内皮細胞でVASH1発現量とTG2発現量が逆相関を示すことを見出した。
２）マウス大動脈血管内皮細胞は遺伝子導入効率が極めて悪いので、siRNAを用いたRB, E2F, EZH2の遺伝子ノックダウンの代わりに E2F活性阻害剤, HLM006474やEZH2活性阻害剤, DZnep を用いてTG2の下流にある各シグナル分子の活性を阻害したところ、TG2によって抑制されていたVASH1の発現が回復する結果を得た。
３）C. albicansとC. glabarataは核TG2活性を誘導し、S. cerevisiaeは誘導しない事を共焦点顕微鏡 LSCMで確認した。DNA配列を比較したところ、bmt1遺伝子がS. cerevisiaeでのみで存在しない事が分かったが、bmt1欠損C. albicans変異株を作成してきたが、核TG2活性誘導作用への影響は見られなかった。Insert cupを用いた実験では核TG2活性誘導作用が見られたことに対し、培養上清では見られないことから、C. albicansが不安定な因子を介して核TG2活性を誘導することが考えられた。その因子の候補として活性酸素種(ROS)に関する経路との関連を現在検討している。
４）ヒト肝細胞癌細胞株JHH-7細胞をACRで処理した際に誘導される核内TG2活性を阻害する化合物のスクリーニングを行ない、理化学研究所天然化合物バンク・NPDepoからphenosafranineをヒット化合物として見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Carboxylic derivatives of vitamin K2 inhibit hepatocellular carcinoma cell growth through caspase/transglutaminase-related signaling pathways (2015)
  • 著者名/発表者名: Qin, X-Y., Fujii, S., Shimizu, A., Kagechika, H., and Kojima, S.
  • 雑誌名: Journal of Nutritional Science and Vitaminology 巻: なし ページ: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Eicosapentaenoic acid ameliorates non-alcoholic steatohepatitis in a novel mouse model using Melanocortin-4 receptor-deficient mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Konuma, K., Itoh, M., Suganami, T., Kanai, S., Nakagawa, N., Sakai, T., Kawano, H., Hara, M., Kojima, S., Izumi, Y., and Ogawa, Y.
  • 雑誌名: Plos One 巻: 1 ページ: 1
  • DOI: 10,1371
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LAP degradation product reflects plasma kallikrein-dependent TGF-β activation in patients with hepatic fibrosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hara, M., Kirita, A., Kondo, W., Matsuura, T., Nagatsuma, K., Dohmae, N., Ogawa, S., Imajoh-Ohmi, S., Friedman, S. L., Rifkin, D. B., and Kojima, S.
  • 雑誌名: SpringerPlus 巻: 3 ページ: 22
  • DOI: 10.1186/2193-1801-3-221
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Novel acyclic retinoid and vitamin K2 derivatives inhibit hepatocellular carcinoma cell growth (2015)
  • 著者名/発表者名: Xian-Yang Qin,Shinya Fujii, Naoto Ishibashi, Masahito Shimizu, Hisataka Moriwaki, Akimori Wada, Hiroyuki Kagechika, Soichi Kojima
  • 学会等名: FASEB 2nd International Conference on Retinoids
  • 発表場所: ITASCA, IL USA
  • 年月日: 2015-01-21 – 2015-01-21
• [学会発表] 肝臓癌及び神経芽腫細胞における非環式レチノイドの新規標的バイオマーカーMYCNに関する検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 秦咸陽、神吉けい太、汐田剛史、本多政夫、石橋直人、清水雅仁、森脇久隆、鈴木治和、小嶋聡一
  • 学会等名: 日本レチノイド研究会第25回学術集会
  • 発表場所: 秋田大学（秋田県秋田市）
  • 年月日: 2014-12-14 – 2014-12-14
• [学会発表] 非環式レチノイドによるヒト肝細胞癌細胞における細胞死及びトランスグルタミナーゼ２の核蓄積の調節機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: Rajan Shrestha、小嶋聡一
  • 学会等名: 日本レチノイド研究会第25回学術集会
  • 発表場所: 秋田大学（秋田県秋田市）
  • 年月日: 2014-12-14 – 2014-12-14
• [学会発表] Effect of Candida albicans on Nuclear Transglutaminase 2 Activity in the Cultured Hepatic Cell (2014)
  • 著者名/発表者名: Ronak Shrestha、梶原 将、小嶋 聡一
  • 学会等名: 第21回肝細胞研究会
  • 発表場所: 東京医科歯科大学（東京都文京区）
  • 年月日: 2014-04-15 – 2014-04-15
• [学会発表] Role of Acyclic Retinoid in Nuclear Accumulation of Transglutaminase 2 and Cell Death of Human Hepatoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Rajan Shrestha、小嶋聡一
  • 学会等名: 第21回肝細胞研究会
  • 発表場所: 東京医科歯科大学（東京都文京区）
  • 年月日: 2014-04-05 – 2014-04-05
• [図書] 医学のあゆみ (2015)
  • 著者名/発表者名: 秦咸陽、小嶋聡一
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [備考] 肝細胞癌選択的殺細胞技術
  • URL: http://www.clst.riken.jp/ja/science/tech/kill_selectively_hepatocellular_carcinoma_cells/
• [備考] TGF-β LAP断片抗体並びに同抗体ELISAを用いた組織線維新生の検出技術
  • URL: http://www.clst.riken.jp/ja/science/tech/fibrogenesis/
• [備考] タンパク質架橋酵素核局在の簡易測定技術
  • URL: http://www.clst.riken.jp/ja/science/tech/fibrogenesis1/