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膵がんは難治がんであり、発がん機構の解明および革新的な早期診断・治療法の確立が喫緊の課題である。これまでに、膵がんモデルとして膵臓特異的なKras変異マウスが多数作成されてきたが、我々は膵癌研究に新たな切り口を提供することを目的に、本研究でオルガノイドによるin vitroの膵発がんモデルの確立を行った。具体的には、マウスの膵管上皮初代培養細胞に対するレンチウイルスによる遺伝子導入のみにより、短期間で膵発がん過程が再現可能であることを示した。
本モデルを用いた解析により、(1)膵発がんにはKras活性化は必要だが十分ではないこと、(2)変異型Krasの存在下では高頻度でKras野生型アレルの消失により腫瘍形成が可能になること、(3)Cre-recombinaseによるKras活性化のタイミングとin vivo/in vitroの違いにより、自然発症した膵癌よりも我々のモデルで作成した腫瘍の方が皮下腫瘍としてはアグレッシブであること、などが明らかとなった。特に(2)に関しては、実際のヒト膵癌においても高率に観察される現象でありながら、これまでそれを自然に再現したモデルは皆無であり、本モデルはがん抑制遺伝子としてのKras野生型アレルの発がんにおける意義の解析を可能とする初めてのモデルとなると考えられる。また、(3)からは実際の膵癌の発症には膵臓の微小環境が大きく関与している可能性が強く示唆された。
本研究で作成された細胞レベルの膵発がんモデルは早期病変の詳細な解析に道を開くものであり、発がん機構の解明のみならず早期診断マーカーの開発にも資する成果と考えられる。また、任意の遺伝子異常を擁する膵がん細胞株を短期間で作成可能なことから、治療標的の探索や分子標的治療薬候補物質の評価系としての利用にも応用が期待される。
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