細胞内Ca2+制御による新たな肥大型心筋症の分子標的療法の開発

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26670404
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 矢野 雅文 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90294628)
• 研究分担者: 奥田 真一 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (90530212)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 肥大型心筋症

研究実績の概要

肥大型心筋症(HCM)は著明な心肥大を呈し、長期間にわたると心不全発症の原因にもなる。本研究ではHCMで心肥大を生じる機序として、拡張期の心筋細胞内Ca2+濃度上昇に着目し、Ca2+漏出の抑制による心筋筋小胞体機能の改善により拡張期Ca2+濃度上昇を防ぐことで、異常な心肥大につながる細胞内シグナリングを抑制し心肥大を退縮させうるかについて検討した。家族性肥大型心筋症でみられる点変異を模したHCM型トロポニンTトランスジェニックマウスでは加齢に伴い軽度の心肥大と拡張機能障害を呈し、単離心筋細胞ではコントロール状態でCa2+ transient、Ca2+ spark頻度といったカルシウムハンドリング異常がみられ、強心薬(ISO)負荷でその傾向はさらに顕在化した。また、RyR2安定化薬のダントロレンを投与ではこれらのカルシウムハンドリング異常は著明に改善傾向であった。また、単離心筋細胞にトロポニン変異ペプチドを投与したところ、幾つかのペプチドでカルシウムハンドリング異常がみられ、病的状態を再現しうる可能性が示唆された。以上のことは、HCMにおいてRyR2を介した拡張期Ca2+濃度上昇と心肥大とが相互に強い関連性を持っていること、拡張期Ca2+濃度上昇の是正が心肥大退縮を起こしうる可能性を示すものであり、今後の治療法の開発につながる重要な成果である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

膜電位測定の実験についてはやや遅れているが、単離心筋細胞によるカルシウムハンドリングの評価やペプチド導入などその他については概ね計画通りに進行している。

今後の研究の推進方策

今後、肥大型心筋症におけるリアノジン受容体安定化による分子標的療法の開発に向け、最新の知見を盛り込みつつ、計画の実行に向けて努力する。

次年度使用額が生じた理由

計画書上では抗体作成を計画していたが、研究の進行に伴う必要性から次年度に検討することとなったため、当初の予算を消費できなかった。

次年度使用額の使用計画

抗体作成を含む消耗品費をはじめ、研究計画にそって有効かつ適正に使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] A low-dose β1-blocker in combination with milrinone improves intracellular Ca2+ handling in failing cardiomyocytes by inhibition of milrinone-induced diastolic Ca2+ leakage from the sarcoplasmic reticulum. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Susa T, Ishiguchi H, Myoren T, Murakami W, Kato T, Fukuda M, Hino A, Suetomi T, Ono M, Uchinoumi H, Tateishi H, Mochizuki M, Oda T, Okuda S, Doi M, Yamamoto T, Yano M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0114314
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0114314
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine as a novel biomarker of inflammatory activity in patients with cardiac sarcoidosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Myoren T, Oda S, Inari M, Ishiguchi H, Murakami W, Fukuda M, Tanaka T, Okuda S, Nao T, Doi M, Yamada J, Okamura T, Hoshii Y, Suga K, Matsuzaki M, Yano M.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 190 ページ: 319-328
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.04.144
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of neointimal coverage and extra-stent lumen between sirolimus and everolimus-eluting stent using optical coherence tomography. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oda T, Okamura T, Yamada J, Miyagi N, Uehara H, Nao T, Tateishi H, Maeda T, Nakamura T, Shiraishi K, Nakashima T, Nishimura S, Miura T, Matsuzaki M, Yano M.
  • 雑誌名: Heart Vessels 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New quantitative method to diagnose coronary in-stent restenosis by 64-multislice computed tomography. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura M, Nao T, Miura T, Okada M, Nakashima Y, Fujimura T, Okamura T, Yamada J, Matsunaga N, Matsuzaki M, Yano M.
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 65 ページ: 57-62
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2014.03.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced binding of calmodulin to RyR2 corrects arrhythmogenic channel disorder in CPVT-associated myocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukuda M, Yamamoto T, Nishimura S, Kato T, Murakami W, Hino A, Ono M, Tateishi H, Oda T, Okuda S, Kobayashi S, Koseki N, Kyushiki H, Yano M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 448 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.03.152.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Does a ripple of Ca(2+) leak develop into a rogue wave that can trigger pathological hypertrophy? (2014)
  • 著者名/発表者名: Yano M, Okuda S
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol. 巻: 63 ページ: 1580-1582
  • DOI: 10.1016/j.jacc.2013.10.064.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] RyR2 Stabilization by Inhibiting Aberrant Ca2+ Release Mediated by CaMKII Signaling Within the Increase of Ca2+ Buffering Capacity Suppress Arrhythmogenesis in Cardiac Troponin T-related Familial Hypertrophic Cardiomyopathy (2014)
  • 著者名/発表者名: Okuda S,Kato T, Fukuda M, Nishimura S, Oda T, Kobayashi S, Yamamoto T, Yano M
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Meeting 2014
  • 発表場所: Chicago (USA)
  • 年月日: 2014-11-18
• [学会発表] Dissociation of Calmodulin From RyR2 Causes Diastolic Ca2+ leak and Induces Lethal Arrhythmias in Pressure-overload Heart Failure (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Yamamoto T, Maeda T, Nishimura S, Murakami W, Suetomi T, Ono M, Mochizuki M, Oda T, Okuda S, Kobayashi S, Yano M
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Meeting 2014
  • 発表場所: Chicago (USA)
  • 年月日: 2014-11-17
• [学会発表] Stabilization of RyR2 by inhibition of CaMKII-mediated aberrant Ca2+ release may suppress arrhythmogenesis in cardiac troponin T-related familial hypertrophic cardiomyopathy (2014)
  • 著者名/発表者名: Okuda S, Fukuda M, Kato T, Nishimura S, Oda T, Kobayashi S, Yamamoto T, Yano M
  • 学会等名: European Society of Cardiology Scientific Meeting 2014
  • 発表場所: Barcelona (Spain)
  • 年月日: 2014-09-01