心臓特異的ノンコーディングRNAの心肥大・心不全における機能解明

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26670405
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 尾池 雄一 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (90312321)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 分子心臓学 / non-coding RNA

研究実績の概要

本年度は、①CSLR-Xの発現細胞の同定と発現制御機構の解析　②心肥大・心不全に病態形成におけるCSLR-Xの機能解析を中心に検討を行った。
① CSLR-Xの発現細胞の同定と発現制御機構の解析
マウス心筋組織をPercoll密度勾配遠心分離法により心筋組織および非心筋組織に細胞を分離し、それぞれよりRNAを抽出し、qRT-PCRによりCSLR-Xの発現解析を行った結果、心筋細胞、非心筋細胞の両方おいてCSLR-Xの発現を認め、発現の差を認めなかった。
② 心肥大・心不全に病態形成におけるCSLR-Xの機能解析
CSLR-X遺伝子領域にベクターを置換したCAG-CSLR-X Tg(cis)マウスを作製した。Tgマウスは、野生型と比べ心臓組織及び心機能に関して明らかな表現型を認めなかった。 TgマウスにTACモデルを作製し、術後3週で心エコーにて心機能を解析した結果、Tgマウスは野生型に比べ、心不全病態形成抑制を認めた。近年、non-coding RNAがcis に働いてその近傍の遺伝子の発現制御を認める報告がある。そこで、本来CSLR-Xが存在しない他の染色体にトラップベクターが挿入されたジーントラップマウスラインを用いて、CSLR-X発現ベクターを置換した後（CAG-CSLR-X Tg (trans) マウス）、CSLR-X欠損マウスと交配することにより、CSLR-Xのcis 効果による心肥大・心不全病態形成に及ぼす影響を検討する。現在、CAG-CSLR-X Tg(trans)マウスを作製し、CSLR-X欠損マウスと交配し、準備中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

マウスの交配による産仔数が予想よりも少なかったため、実験に必要な匹数が足りず、解析時期に遅れが生じている。今年度の初めには、それらの解析を行う予定である。それ以外については予定通りに進んでいる。

今後の研究の推進方策

平成27年度については、平成26年度の結果に基づいて研究を進め、当初の計画通りである。主な研究としては、CAG-CSLR-X Tg(trans)マウスの表現型解析、心筋特異的CSLR-X発現マウスの個体作製および表現型解析を行う。またプロテオーム解析により網羅的に同定を行い、CAG-CSLR-Xと相互作用する分子機能解析を行う。さらに、マウスCSLR-X のヒトのホモログの同定を行う。

研究成果

• [雑誌論文] A muscle-liver-fat signaling axis is essential for central control of adaptive adipose remodeling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimizu N, Maruyama T, Toshikawa N, Matsumiya R, Ma Y, Ito N, Tasaka Y, Kuribara-Souta A, Miyata K, Oike Y, Berger S, Schutz G, Takeda S & Tanaka H.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 ページ: 6693
  • DOI: 10.1038/ncomms7693.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ANGPTL2 increases bone metastasis of breast cancer cells through enhancing CXCR4 signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masuda T, Endo M, Oike Y, et al.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 5 ページ: 9170
  • DOI: 10.1038/srep09170.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cdk5rap1-mediated 2-methylthio modification of mitochondrial tRNAs governs precise mitochondrial protein translation and contributes to myopathy in mice and humans. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wei F-Y, Zhou B, Oike Y, et al.
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 21 ページ: 428-442
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2015.01.019.
  • 査読あり
• [雑誌論文] IRAP deficiency attenuates diet-induced obesity in mice through increased energy expenditure. (2015)
  • 著者名/発表者名: Niwa M, Numaguchi Y, Oike Y, et al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 457 ページ: 12-18
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.12.071.
  • 査読あり
• [雑誌論文] ANGPTL2 renders colorectal cancer cells resistant to chemotherapy by activating Syk-PI3K-dependent anti-apoptotic signaling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi H, Endo M, Oike Y, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 105 ページ: 1550-1559
  • DOI: 10.1111/cas.12554.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protection afforded by pre- or post-treatment with 4-phenylbutyrate against liver injury induced by acetaminophen overdose in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu D, Ishitsuka Y, Oike Y, et al.
  • 雑誌名: Pharmacol. Res. 巻: 87 ページ: 26-41
  • DOI: 10.1016/j.phrs.2014.06.003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The adipocyte-inducible secreted phospholipases PLA2G5 and PLA2G2E play distinct roles in obesity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Taketomi Y, Oike Y, et al.
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 20 ページ: 119-132
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2014.05.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diverse roles of ANGPTL2 in physiology and pathophysiology. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kadomatsu T, Endo M, Oike Y, et al.
  • 雑誌名: Trends Endocrinol. Metab. 巻: 25 ページ: 245-254
  • DOI: 10.1016/j.tem.2014.03.012.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tissue inhibitor of metalloproteinase-3 knockout mice exhibit enhanced energy expenditure through thermogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka Y, Yasuda O, Oike Y, et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e94930
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0094930.
  • 査読あり
• [雑誌論文] TMEM65 is a mitochondrial inner-membrane protein. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishimura N, Gotoh T, Oike Y, et al.
  • 雑誌名: Peer J. 巻: 2 ページ: e349
  • DOI: 10.7717/peerj.349.
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIRT7 controls hepatic lipid metabolism by tegulating the ubiquitin-proteasome pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa T, Karim MF, Oike Y, et al.
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 19 ページ: 712-721
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2014.03.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolyl-4-hydroxylase domain 3 (PHD3) is a critical terminator for cell survival of macrophages under stress conditions. (2014)
  • 著者名/発表者名: Swain L, Wottawa M, Oike Y, et al.
  • 雑誌名: J. Leukoc. Biol. 巻: 96 ページ: 365-375
  • DOI: 10.1189/jlb.2HI1013-533R.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum ANGPTL2 levels reflect clinical features of breast cancer patients: implications for the pathogenesis of breast cancer metastasis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Endo M, Yamamoto Y, Oike Y, et al.
  • 雑誌名: Int. J. Biol. Markers 巻: 29 ページ: e239-245
  • DOI: 10.5301/jbm.5000080.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of endothelial cell-derived angptl2 in vascular inflammation leading to endothelial dysfunction and atherosclerosis progression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Horio E, Kadomatsu T, Oike Y, et al.
  • 雑誌名: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 巻: 34 ページ: 790-800
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.113.303116.
  • 査読あり
• [学会発表] 生活習慣病とがんの共通分子病態～健康長寿社会を目指して～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 尾池 雄一
  • 学会等名: 第78回神奈川県内科医学会集談会共催セミナー
  • 発表場所: 横須賀市医師会館 大会議室（横須賀市新港町）
  • 年月日: 2015-02-14
  • 招待講演
• [学会発表] アンジオポエチン様因子と生活習慣関連疾患 (2014)
  • 著者名/発表者名: 尾池 雄一
  • 学会等名: 第35回日本肥満学会
  • 発表場所: シーガイアコンベンションホール（宮崎県宮崎市山崎町）
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-25
  • 招待講演
• [学会発表] Role of ANGPTL2 in obesity and insulin resistance (2014)
  • 著者名/発表者名: 尾池 雄一
  • 学会等名: ICDM2014 (International Conference on Diabetes and Metabolism)
  • 発表場所: KINTEX Exhibition Center Ⅱ, Gyeonggido, Korea（京畿道高陽市, 韓国）
  • 年月日: 2014-10-16 – 2014-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] Tumor cell-derived angiopoietin-like protein ANGPTL2 is a critical driver of metastasis (2014)
  • 著者名/発表者名: 尾池 雄一
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市西区みなとみらい）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] 生体恒常性とその変容による疾患発症の分子機構解明～健康長寿社会を目指して～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 尾池 雄一
  • 学会等名: 第七回香川脳心腎GOCR研究会
  • 発表場所: リーガホテルゼスト高松 3階 ｢ダイヤモンド｣（高松市古新町）
  • 年月日: 2014-08-27
  • 招待講演
• [学会発表] Diverse roles of ANGPTL2 signaling in physiology and patho-physiology (2014)
  • 著者名/発表者名: 尾池 雄一
  • 学会等名: Taishan Academic Forum on Cancer & Immune Signaling Pathways And First Session Stem Cell Immunology Qilu International Forum
  • 発表場所: Dongshan Hotel Building 6, Yantai,China （烟台市，中国）
  • 年月日: 2014-08-09 – 2014-08-11
  • 招待講演
• [学会発表] アンジオポエチン様因子2による生体の恒常性維持と疾患 (2014)
  • 著者名/発表者名: 尾池 雄一
  • 学会等名: 第35回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 万国津梁館（沖縄県名護市喜瀬）
  • 年月日: 2014-07-01 – 2014-07-04
  • 招待講演
• [学会発表] 心血管病の分子病態 ～慢性炎症の観点から～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 尾池 雄一
  • 学会等名: 千葉心血管病研究会 2014
  • 発表場所: ホテル ザ・マンハッタン 2階「ルーナ」（千葉市美浜区ひび野）
  • 年月日: 2014-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] 生体恒常性維持機構とアンチエイジング (2014)
  • 著者名/発表者名: 尾池 雄一
  • 学会等名: 第14回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府大阪市北区中之島）
  • 年月日: 2014-06-06 – 2014-06-08
  • 招待講演
• [学会発表] アンジオポエチン様因子の観点からインスリン抵抗性の分子基盤を考える (2014)
  • 著者名/発表者名: 尾池 雄一
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（10F Room 1003）(大阪府大阪市北区中之島）
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
  • 招待講演
• [学会発表] Metabolic alterations in the tumor microenvironment accelerates tumor cell invasivity and metastasis through epigenetic regulation of ANGPTL2 (2014)
  • 著者名/発表者名: 尾池 雄一
  • 学会等名: 第18回国際血管生物学会
  • 発表場所: 京都みやこめっせ（京都府京都市左京区岡崎成勝寺町）
  • 年月日: 2014-04-14 – 2014-04-17
  • 招待講演
• [図書] 産科と婦人科 Vol.82(2) (2015)
  • 著者名/発表者名: 遠藤 元誉, 尾池 雄一
  • 総ページ数: 106(141-146)
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 医学のあゆみ Vol.250(9) (2015)
  • 著者名/発表者名: 門松 毅, 尾池 雄一
  • 総ページ数: 251(761-765)
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] series モデル動物利用マニュアル 疾患モデルの作製と利用－脂質代謝異常と関連疾患 上巻 (2015)
  • 著者名/発表者名: 尾池 雄一, 佐々木 雄彦, 村上 誠, 矢作 直也
  • 総ページ数: 477（3－4）
  • 出版者: 株式会社エル・アイ・シー
• [図書] Medical Science Digest Vol.40(11) (2014)
  • 著者名/発表者名: 門松 毅, 尾池 雄一
  • 総ページ数: 45(4-5)
  • 出版者: ニューサイエンス社