老化に伴う循環器疾患におけるCavinファミリーの作用機構の解明

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26670407
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 上山 知己 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (80379388)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: カベオラ / シグナル伝達 / cavin family

研究実績の概要

1). PTRF/Cavin-1による心機能の制御機構の検討
① PTRF/Cavin-1ノックアウト(KO)マウスの心筋細胞ではwild-type (WT)マウスの心筋細胞と比べ、カベオラの数の有意な減少が認められ、PTRF/Cavin-1が心筋細胞のおけるカベオラの形成に重要であることが明らかとなった。② WTマウスとPTRF/Cavin-1 KOマウスの心機能を比較検討し、PTRF/Cavin-1 KOマウスでは心収縮能の低下を認めた。また、PTRF/Cavin-1 KOマウスの心臓では心筋細胞の肥大と線維化の増加を認めた。③ WTマウスとPTRF/Cavin-1 KOマウスで心電図検査を行ったところ、WTマウスに比べPTRF/Cavin-1 KOマウスで低電位とQRSの延長を認めた。
2). MURC/Cavin-4による心肥大・心不全の制御機構の検討
① MURC/Cavin-4 KOマウスの心筋細胞ではWTマウスの心筋細胞と比べ、カベオラの数に有意な変化は認められなかった。② WTマウスとMURC/Cavin-4 KOマウスにα受容体刺激薬であるフェニレフリンを投与したところ、MURC/Cavin-4 KOマウスではWTマウスに比べ心肥大は抑制されていた。③ MURC/Cavin-4 KOマウスの心臓ではフェニレフリン刺激によるERKの活性化がWTマウスの心臓に比べ抑制されていた。④ WTマウスとMURC/Cavin-4 KOマウスに大動脈弓部の縮窄による圧負荷を加えたところ、MURC/Cavin-4 KOマウスではWTマウスに比べ心機能障害は軽度であった。⑤ MURC/Cavin-4を心筋細胞に過剰発現させたトランスジェニックマウスでは心機能障害がみられるが、BGP-15がインスリン様増殖因子１受容体(IGF1R)のリン酸化を亢進し、心機能の改善をもたらすことを見出した。

これらの結果から、PTRF/Cavin-1とMURC/Cavin-4が心肥大や心機能に重要であることが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

PTRF/Cavin-1とMURC/Cavin-4が、心筋細胞の機能を維持するのに重要であることを明らかにできたが、細胞老化の制御機構が十分に検討できていないため。

今後の研究の推進方策

PTRF/Cavin-1とMURC/Cavin-4の老化に伴う分子機構の関連とその制御機構を明らかにし、老化に伴う心不全・除脈性不整脈における役割の検討を行う。

次年度使用額が生じた理由

本年度は消耗品の購入が必要なかったため物品費としての支出がなかったため。

次年度使用額の使用計画

実験に必要な消耗品の購入と研究領域の情報収集や研究成果の発表のための学会発表や論文投稿などに使用予定である。

研究成果

• [雑誌論文] The small molecule BGP-15 protects against heart failure and atrial fibrillation in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sapra G, Tham YK, Cemerlang N, Matsumoto A, Kiriazis H, Bernardo BC, Henstridge DC, Ooi JY, Pretorius L, Boey EJ, Lim L, Sadoshima J, Meikle PJ, Mellet NA, Woodcock EA, Marasco S, Ueyama T, Du XJ, Febbraio MA, McMullen JR.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 5 ページ: 5705
  • DOI: 10.1038
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MURC/Cavin-4 facilitates recruitment of ERK to caveolae and concentric cardiac hypertrophy induced by α1-adrenergic receptors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogata T, Naito D, Nakanishi N, Hayashi YK, Taniguchi T, Miyagawa K, Hamaoka T, Maruyama N, Matoba S, Ikeda K, Yamada H, Oh H, Ueyama T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 111 ページ: 3811-3816
  • DOI: 10.1073
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Smooth muscle-specific deletion of MURC/Cavin-4 alleviates pulmonary arterial hypertension. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi N, Ogata T, Miyagawa K, Hamaoka T, Maruyama N, Kasahara T, Ueyama T.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2014
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] PTRF/Cavin-1 knock-out mice develop a progressive cardiomyopathy with ERK1/2 hyperactivation and caveolin-3 reduction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kasahara T, Ogata T, Maruyama N, Taniguchi T, Hamaoka T, Miyagawa K, Nakanishi N, Ueyama T.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2014
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] SDPR/Cavin-2 modulates Akt signaling involved in regulation of hypertrophy and apoptosis in cardiomyocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maruyama N, Ogata T, Nakanishi N, Hamaoka T, Miyagawa K, Kasahara T, Ueyama T.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2014
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] MURC/Cavin-4 regulates cardiac function through modulation of caveolin-3 function in β-adrenergic receptor signaling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamaoka T, Ogata T, Naito D, Nakanishi N, Miyagawa K, Maruyama N, Kasahara T, Shirayama T, Ueyama T.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2014
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] MURC/cavin-4 aggravates abdominal aortic aneurysm with JNK overactivation in vascular smooth muscle cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa K, Ogata T, Nakanishi N, Hamaoka T, Maruyama N, Kasahara T, Ueyama T.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2014
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] MURC/Cavin-4 deficiency alleviates pulmonary arterial hypertension. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi N, Ogata T, Maruyama N, Miyagawa K, Hamaoka T, Ueyama T.
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting.
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2014-04-17 – 2014-04-21
• [備考] 京都府立医科大学循環器内科学・腎臓内科学HP
  • URL: http://www.f.kpu-m.ac.jp/k/med2/index.html