iPS細胞を用いたSCVTdP疾患概念の構築と新規治療方法の開発

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26670408
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 湯浅 慎介 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (90398628)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: iPS細胞 / 不整脈

研究実績の概要

Short-coupled variant of torsade de pointes（SCVTdP）は、1994年にLeenhardtらにより報告された、比較的新しい疾患概念である。器質的心臓疾患の無い若年成人が連結器の短い心室性期外収縮に続く多形性心室頻拍を呈し、突然死の高いリスクを有する。その後も症例報告は散発的に認めるが、まとまった報告はなく、患者数、有病率、発症原因等は不明である。しかし高率に心室細動から突然死を認め、予後が悪く厳重な管理が必要であることは認識され、日本循環器病学会ガイドラインにおいて診断基準も提示されているが、疾患原因や治療方法等に関しては全く分かっていない。本研究においては、患者ゲノムに記録された全遺伝情報を保持している患者特異的iPS細胞を用いて、SCVTdPの病態解明、疾患概念確立と治療方法の開発を目的とする。これまでにSCVTdP患者からiPS細胞を作製し、同iPS細胞由来心筋細胞を用いた電気生理学的解析系を構築した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

SCVTdP患者からiPS細胞を樹立し、電気生理学的解析系を構築した。今後は同解析系を用いて病態の解明にあたる。

今後の研究の推進方策

SCVTdP患者から採血を行い、末梢血・センダイウィルス法によりiPS細胞を樹立した。同iPS細胞から心筋細胞を分化誘導し、その後の研究に用いている。iPS細胞、iPS細胞由来心筋細胞ともに種々のマーカー発現を確認した。同心筋細胞を用いて分子生物学的・電気生理学的検討を行いコントロールと比較する。iPS細胞由来拍動心筋細胞を用いて多点電位記録システム、パッチクランプやカルシウムイメージを行いコントロールと比較することにより、電流の変化、カルシウム動態の変化や薬剤の感受性等の指標で、コントロールとの差異を見出す。SCVTdP-iPS細胞由来心筋細胞において、心筋細胞マーカー発現や活動電位波形などに差異は認めていないが、高頻度のEAD出現、心筋再分極の不安定性、細胞内カルシウム過負荷が観察されている。さらに、これらの原因となる分子機序を特定することにより、疾患概念を確立させ、新規治療方法を開発していく。

次年度使用額が生じた理由

特に経費を要するのはiPS細胞の維持培養及び分化誘導である。研究計画を着実に遂行するために2014年度は最小限のiPS細胞の維持培養及び分化誘導のみを行い細胞の機能解析を行った。2015年度は積極的にiPS細胞の維持培養及び分化誘導を行い、研究を完成させる予定である。

次年度使用額の使用計画

特に経費を要するのはiPS細胞の維持培養及び分化誘導である。研究計画を着実に遂行するために2014年度は最小限のiPS細胞の維持培養及び分化誘導のみを行い細胞の機能解析を行った。2015年度は積極的にiPS細胞の維持培養及び分化誘導を行い、予算内で可能な限り多くの心筋細胞を作製して、研究を完成させる予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Fractured mobile flap in pulmonary artery: One of possible mechanisms for residual or recurrent pulmonary hypertension after pulmonary endarterectomy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Arai T, Kawakami T, Kataoka M, Yuasa S, Maekawa Y, Fukuda K.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 185 ページ: 129-130
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.02.054.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improved renal function in a patient with hypertrophic obstructive cardiomyopathy after multidetector computed tomography-guided percutaneous transluminal septal myocardial ablation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maekawa Y, Jinzaki M, Tsuruta H, Akita K, Yamada Y, Kawakami T, Hayashida K, Yuasa S, Murata M, Fukuda K.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 181 ページ: 349-50.
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.12.078.
  • 査読あり
• [雑誌論文] HTRA1 (high temperature requirement A serine peptidase 1) gene is transcriptionally regulated by insertion/deletion nucleotides located at the 3' end of the ARMS2 (age-related maculopathy susceptibility 2) gene in patients with age-related macular degeneration. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iejima D, Itabashi T, Kawamura Y, Noda T, Yuasa S, Fukuda K, Oka C, Iwata T.
  • 雑誌名: Biol Chem. 巻: 290(5) ページ: 2784-97.
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.593384.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic implications of optimal medical therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndrome in octogenarians. (2015)
  • 著者名/発表者名: Anzai A, Maekawa Y, Kodaira M, Mogi S, Arai T, Kawakami T, Kanazawa H, Hayashida K, Yuasa S, Kawamura A, Fukuda K.
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: 30(2) ページ: 186-92.
  • DOI: 10.1007/s00380-014-0474-y.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reprogramming suppresses premature senescence phenotypes of Werner syndrome cells and maintains chromosomal stability over long-term culture. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimamoto A, Kagawa H, Zensho K, Sera Y, Kazuki Y, Osaki M, Oshimura M, Ishigaki Y, Hamasaki K, Kodama Y, Yuasa S, Fukuda K, Hirashima K, Seimiya H, Koyama H, Shimizu T, Takemoto M, Yokote K, Goto M, Tahara H.
  • 雑誌名: PLoS One.; 巻: 9(11) ページ: e112900
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0112900.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endothelin-1 induces myofibrillar disarray and contractile vector variability in hypertrophic cardiomyopathy-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Yuasa S, Mearini G, Egashira T, Seki T, Kodaira M, Kusumoto D, Kuroda Y, Okata S, Suzuki T, Inohara T, Arimura T, Makino S, Kimura K, Kimura A, Furukawa T, Carrier L, Node K, Fukuda K.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 3(6) ページ: e001263.
  • DOI: 10.1161/JAHA.114.001263.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A massive suspension culture system with metabolic purification for human pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hemmi N, Tohyama S, Nakajima K, Kanazawa H, Suzuki T, Hattori F, Seki T, Kishino Y, Hirano A, Okada M, Tabei R, Ohno R, Fujita C, Haruna T, Yuasa S, Sano M, Fujita J, Fukuda K.
  • 雑誌名: Stem Cells Transl Med. 巻: 3(12) ページ: 1473-83.
  • DOI: 10.5966/sctm.2014-0072.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful second attempt multidetector computed tomography-guided percutaneous transluminal septal myocardial ablation for an octogenarian with hypertrophic obstructive cardiomyopathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maekawa Y, Jinzaki M, Anzai A, Tsuruta H, Matsumura K, Yamada Y, Tabei R, Kawakami T, Hayashida K, Yuasa S, Murata M, Suzuki M, Kuribayashi S, Fukuda K.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 176(3) ページ: e131-2.
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.07.211.
  • 査読あり
• [雑誌論文] "Phantom vessel" running parallel to the culprit artery in a case of acute myocardial infarction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Anzai A, Yuasa S, Kanazawa H, Kodaira M, Arai T, Kawakami T, Hayashida K, Maekawa Y, Kawamura A, Fukuda K.
  • 雑誌名: JACC Cardiovasc Interv 巻: 7(6） ページ: e51-2
  • DOI: 10.1016/j.jcin.2013.08.020.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Derivation of transgene-free human induced pluripotent stem cells from human peripheral T cells in defined culture conditions. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kishino Y, Seki T, Fujita J, Yuasa S, Tohyama S, Kunitomi A, Tabei R, Nakajima K, Okada M, Hirano A, Kanazawa H, Fukuda K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9(5) ページ: e97397.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0097397.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Coexistence of two distinct fascinating cardiovascular disorders: heterotaxy syndrome with left ventricular non-compaction and vasospastic angina. (2014)
  • 著者名/発表者名: Egashira T, Yuasa S, Kimura M, Sawano M, Anzai A, Hayashida K, Kawamura A, Kimura T, Nishiyama N, Aizawa Y, Takatsuki S, Tsuruta H, Murata M, Yamada Y, Kohno T, Maekawa Y, Sano M, Kosaki K, Fukuda K.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 174(2) ページ: e54-6.
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.04.032.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of the reverse wire technique in multidetector computed tomography-guided percutaneous transluminal septal myocardial ablation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maekawa Y, Jinzaki M, Anzai A, Matsumura K, Tsuruta H, Kawakami T, Hayashida K, Yuasa S, Murata M, Suzuki M, Kuribayashi S, Fukuda K.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 173(3) ページ: e33-4.
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.03.057.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Time-lapse imaging of cell cycle dynamics during development in living cardiomyocyte. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H, Yuasa S, Tabata H, Tohyama S, Hayashiji N, Hattori F, Muraoka N, Egashira T, Okata S, Yae K, Seki T, Nishiyama T, Nakajima K, Sakaue-Sawano A, Miyawaki A, Fukuda K.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol. 巻: 72 ページ: 241-9.
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2014.03.020.
  • 査読あり