高血圧発症における延髄心臓血管中枢の微小循環機能障害の役割

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26670413
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 白井 幹康 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (70162758)
• 研究分担者: 土持 裕胤 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (60379948)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 循環器・高血圧 / 交感神経活動 / 心臓血管中枢 / 延髄微小循環 / 間歇的低酸素 / 肺交感神経活動

研究実績の概要

麻酔下ラットにSPring-8微小血管造影法を応用して椎骨動脈造影による延髄微小循環の可視化を行い、高血圧を発症する前の生後4か月の高血圧自然発症ラット(SHR)と対照ラットで微小循環応答を比較した。10% O2の吸入に対して、延髄細動脈は、対照では拡張したが、SHRでは収縮した。アンジオテンシン-II及びノルアドレナリンの静脈内投与に対して、いずれのラットの延髄細動脈も同程度に収縮した。一酸化窒素合成阻害薬に対して、やはり同程度に収縮した。以上より、高血圧発症前のSHRの延髄細動脈応答異常は、低酸素に対して特異的に生じることが示唆された。
昨年度、SHR及びDahl食塩感受性ラットで、高血圧発症過程で腎及び腰部交感神経活動は変化しないことを見出した。本年度、睡眠時無呼吸症候群モデルラット（間歇的低酸素＋高炭酸ガス負荷を8時間/日、1か月間持続）で調べた結果、血圧上昇に並行して腎及び腰部交感神経活動が増大することが分かった。
他方、間歇的低酸素を8時間/日、1か月持続したラットでは、肺交感神経活動は亢進したが、肺循環の昇圧は生じなかった。肺血管に対する低酸素の直接的効果は血管収縮であることを考慮すると、この間歇的低酸素ラットでの肺交感神経活動亢進は肺循環に対して降圧効果を有するか、少なくとも昇圧効果はないものと考えられた。そこで、間歇的低酸素負荷と並行して脳室内へのβ1遮断薬投与による交感神経活動抑制あるいは静脈内へのβ2遮断薬投与を行った。その結果、肺循環の昇圧が生じたことから、この肺交感神経活動増大は、肺循環に対して降圧効果を有することが示唆された。
以上から、高血圧発症に交感神経活動の増大がどの程度重要かは不明であるが、延髄の虚血に対する循環異常が交感神経増大を起こす可能性が考えられた。また、体循環と異なり肺循環では交感神経活動増大が降圧に働くことが示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] Dept. of Physiology, Monash University(Australia)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: Dept. of Physiology, Monash University
• [国際共同研究] Dept. of Physiology, Otago University(New Zealand)
  • 国名: ニュージーランド
  • 外国機関名: Dept. of Physiology, Otago University
• [雑誌論文] Pulmonary macrophages attenuate hypoxic pulmonary vasoconstriction via β3AR/iNOS pathway in rats exposed to chronic intermittent hypoxia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagai H, Kuwahira I, Schwenke DO, Tsuchimochi H, Nara A, Ogura S, Sonobe T, Inagaki T, Fujii Y, Yamaguchi R, Wingenfeld L, Umetani K, Shimosawa T, Yoshida K, Uemura K, Pearson JT, Shirai M.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 10(7) ページ: e0131923
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0131923.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ghrelin supresses sympathetic hyper-excitation in acute heart failure in male rats - assessing centrally and peripherally mediated pathways (2015)
  • 著者名/発表者名: Shirai M, Joe N, Tsuchimochi H, Sonobe T, Schwenke DO.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 156 ページ: 3309-3316
  • DOI: 10.1210/EN.2015-1333.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Guanfacine enhances cardiac acetylcholine release with little effect on norepinephrine release in anesthetized rabbits. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Kawada T, Akiyama T, Turner MJ, Shishido T, Kamiya A, Shirai M, Sugimachi M.
  • 雑誌名: Auton Neurosci 巻: 187 ページ: 84-87
  • DOI: 10.1016/j.autneu.2014.11.010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] readmill running improves hindlimb arteriolar endothelial function in type 1 diabetic mice as visualized by X-ray microangiography. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sonobe T, Tsuchimochi H, Schwenke DO, Pearson JT, Shirai M.
  • 雑誌名: Cardiovasc Diabetol 巻: 13 ページ: 14::51
  • DOI: 10.1186/s12933-015-0217-0.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Interleukin-6/interleukin-21 signaling axis is critical in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto-Kataoka T, Hosen N, Sonobe T, Arita Y, Yasui T, Masakia T, Minami M, Inagaki T, Miyagawa S, Sawa Y, Murakami M, Kumanogoh A, Yamauchi-Takihara K, Okumura M, Kishimoto T, Komuro I, Shirai M, Sakata, Y, Nakaoka Y.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 112 ページ: E2667-E2686
  • DOI: 10.1073/pnas.1424774112.
  • 査読あり
• [雑誌論文] APJ Regulates Parallel Alignment of Arteries and Veins in the Skin. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kidoya H, Naito H, Muramatsu F, Yamakawa D, Jia W, Ikawa M, Sonobe T, Tsuchimochi H, Shirai M, Adams RH, Fukamizu A, Takakura N.
  • 雑誌名: Dev Cell 巻: 33 ページ: 247-259
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2015.02.024.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic Rho-kinase inhibition improves left ventricular contractile dysfunction in early type-1 diabetes by increasing myosin cross-bridge extension. (2015)
  • 著者名/発表者名: Waddingham MT, Edgley AJ, Astolfo A, Inagaki T, Fujii Y, Du CK, Zhan DY, Tsuchimochi H, Yagi N, Kelly DJ, Shirai M, Pearson JT.
  • 雑誌名: Cardiovasc Diabetol 巻: 22 ページ: 14:92
  • DOI: 10.1186/s12933-015-0256-6.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Exercise training attenuates the development of diabetic cardiomyopathy through modulating inflammation and oxidative stress (2016)
  • 著者名/発表者名: Sukumaran V, Inagaki T, Tsuchimochi H, Shirai M.
  • 学会等名: The 93rd Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 2016-03-24 – 2016-03-24
  • 国際学会
• [学会発表] Sympathetic hyper-excitation in obesity and pulmonary hypertension; relevance to the Obesity Paradox (2016)
  • 著者名/発表者名: Schwenke D, Diong C, Shirai M.
  • 学会等名: The 93rd Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 2016-03-23 – 2016-03-23
  • 国際学会
• [学会発表] Chronic intermittent hypoxia accelerates coronary microcirculatory dysfunction in young insulin resistant Goto-Kakizaki rats. (2016)
  • 著者名/発表者名: Perason J, Chen Y, Inagaki T, Fujii, Y, Schwenke D, Edgley A, Umetani K, Zhan Y, Yoshimoto M, Tsuchimochi H, Nagai H, Kuwahira I, Evans R, Shirai M.
  • 学会等名: The 93rd Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 2016-03-22 – 2016-03-22
  • 国際学会
• [学会発表] Fluorescence imaging guided identification of autonomic nerve fibers and the measurement of their activities in vivo by using Thy1-YFP transgenic mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuchimochi H, Inagaki T, Shirai M.
  • 学会等名: The 93rd Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 2016-03-22 – 2016-03-22
• [学会発表] Critical protective role of endogenous nitric oxide in established severe pulmonary arterial hypertension in rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Abe K, Oka M, Schwenke DO, Shirai M, Kuwahira I, Hirooka Y, Hoka S, Sunagawa K.
  • 学会等名: American Heart Association scientific session
  • 発表場所: Florida
  • 年月日: 2015-11-10 – 2015-11-10
  • 国際学会
• [学会発表] The effect of blood contact surface area reduction during extracorporeal circulation in a rat cardiopulmonary bypass model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujii Y, Shirai M, Takewa Y, Taenaka Y, Tatsumi E
  • 学会等名: American Society for Artificial Internal Organs 61th Annual Conference
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2015-06-25 – 2015-06-25
  • 国際学会