上皮統合性維持機構を標的とする急性呼吸促迫症候群発症機構の解明と新規治療法の探索

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26670419
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 中里 雅光 宮崎大学, 医学部, 教授 (10180267)
• 研究分担者: 坪内 拡伸 宮崎大学, 医学部, 助教 (60573988) ; 松元 信弘 宮崎大学, 医学部, 助教 (70418838) ; 三浦 綾子 宮崎大学, 医学部, 研究員 (70710903)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 上皮統合性 / 肺損傷 / 急性呼吸窮迫症候群 / タイトジャンクション / リモデリング / グレリン / Ｐｔｅｎ / 基底膜

研究実績の概要

急性呼吸促迫症候群(ARDS)は敗血症など種々の病態を誘因として発症し、急速に重篤な呼吸不全に陥る疾患である。既存の薬物療法に有効性はなく、死亡率40%以上と高い致死率を呈する。本研究では、肺上皮細胞特異的Pten欠損マウス（Pten-KO）を用い上皮統合性制御とARDSの発症と進展の関連を検証した。免疫組織化学染色とwestern blotting法による解析の結果、Pten-KOでは野生型マウス（Pten-WT）と比較し、ブレオマイシン(BLM)気管内投与7日後の肺組織においてタイトジャンクション(TJ)構成分子（claudin-4とE-cadherin）および基底膜構成分子（lamininβ-1）の発現低下、上皮統合性破綻関連分子群(pAkt, pSmad2、pErk、pS6K、Snail)の発現亢進を認めた。Sircol Soluble Collagen Assay法による解析では、BLM気管内投与7日後と14日後においてPten-KOでは肺組織中コラーゲン沈着が亢進していた。CD31-/CD45-細胞のソーティング解析により、Pten-KOではAECにおける上皮統合性破綻関連分子の発現が亢進していた。以上から、上皮Ptenの欠損はTJ破綻と基底膜破綻からなる上皮統合性の破綻、肺損傷後細胞外マトリックスリモデリング亢進を引き起こすことが示された。細胞外マトリックスリモデリングはH1α-regulated lysyl oxidase (LOX)を介したさらなる上皮統合性破綻を引き起こすことから、ARDS症例（n = 31）を対象に気管支肺胞洗浄液（BALF）中のLOX濃度と予後の関連を検証した。生存群と比較して死亡群ではBALF中のLOX値が高かった。以上の結果からAECのPtenが上皮統合性を保持し、ARDSの発症および進展を抑制していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Ghrelin administration for chronic respiratory failure: a randomized dose-comparison trial (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto N, Miki K, Tsubouchi H, Sakamoto A, Arimura Y, Yanagi S, Iiboshi H, Yoshida M, Souma R, Ishimoto H, Yamamoto Y, Yatera K, Yoshikawa M, Sagara H, Iwanaga T, Mukae H, Maekura R, Kimura H, Nakazato M, Kangawa K
  • 雑誌名: Lung 巻: 193 ページ: 239-247
  • DOI: 10.1007/s00408-015-9685-y
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Ghrelin administration suppresses inflammation-associated colorectal carcinogenesis in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi M, Kanemaru A, Fukushima T, Yamamoto K, Tanaka H, Haruyama Y, Itoh H, Matsumoto N, Kangawa K, Nakazato M, Kataoka H
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 106 ページ: 1130-1136
  • DOI: 10.1111/cas.12725. Epub 2015 Jul 14
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Breakdown of Epithelial Barrier Integrity and Overdrive Activation of Alveolar Epithelial Cells in the Pathogenesis of Acute Respiratory Distress Syndrome and Lung Fibrosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yanagi S, Tsubouchi H, Miura A, Matsumoto N, Nakazato M.
  • 雑誌名: Biomed Res In 巻: 2015 ページ: 57321
  • DOI: 10.1155/2015/573210
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ARDSと肺線維症の病態機構における肺胞上皮細胞統合性の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 柳 重久、坪内拡伸、松元信弘、中里雅光
  • 雑誌名: 呼吸 巻: 34 ページ: 554-559