腎臓病患者におけるiPS細胞由来腎糸球体上皮細胞の機能解析と病態解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26670429
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 成田 一衛 新潟大学, 医歯学系, 教授 (20272817)
• 研究分担者: 後藤 眞 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (00463969) ; 金子 佳賢 新潟大学, 医歯学系, 講師 (80444157)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: ネフローゼ症候群 / 遺伝性ネフローゼ症候群 / プロラクチン / 糸球体上皮細胞 / Tリンパ球 / iPS細胞

研究実績の概要

腎糸球体毛細血管係蹄壁の上皮側は、糸球体上皮細胞の足突起とスリット膜で構成されており、蛋白質などの透過性を制御している。微小変化型ネフローゼ症候群(MCNS)や巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)では、糸球体上皮細胞足突起の融合とスリット膜の消失を認め、多量の蛋白尿を呈する。ネフローゼ症候群に対して、副腎皮質ステロイド剤が使われるが、その効果には個体差がある。同じ病理像を呈しながら、良好な反応性を示す場合と、減量に伴い再発する依存性、治療が奏功しない抵抗性の症例も存在する。本研究では健常人および症例から末梢血Tリンパ球を採取し、初期化遺伝子を導入してiPS細胞を誘導、腎糸球体上皮細胞へと分化させ、これを用いたin vitroでの糸球体上皮細胞の機能解析を行うことを目的とした。健常および遺伝性ネフローゼ症候群患者から末梢血を採取し、T細胞からいiPS細胞を樹立、さらに糸球体上皮細胞への分化誘導に成功した。各々の上皮細胞は、Nephrin, Podocin, Synaptopodin, Podocalyxin陽性であることが確認された。これらのiPS細胞由来腎糸球体上皮細胞に対し、成長ホルモンや増殖因子、TGF-βなどの各種サイトカイン、レニン、アンジオテンシンなどの内因性ホルモン等に対する反応性を免疫染色、RT-PCR法、ウエスタンブロット法などで比較したが、明確な差違は検出されなかった。一方、申請者らがヒト腎糸球体内で上皮細胞に特異的に発現していることを明らかにしたプロラクチン受容体は、げっ歯類では腎糸球体上皮細胞に発現しておらず、その役割は不明であった。心不全モデルラットではプロラクチンが腎保護的に作用せいている可能性を見出し報告したが、さらに申請者らはプロラクチン過剰発現ラットを作成し、機能として、性差特異的な肝代謝酵素の発現調節に関与していることを明らかにし、報告した。

研究成果

• [雑誌論文] Prolactin up-regulates female-predominant Cyp gene expressions and down-regulates male-predominant gene expressions in mice liver (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Kaneko Y, Cho T, Goto K, Otsuka T, Yamamoto S, Goto S, Maruyama H, Narita I
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1124/dmd.116.074658
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Megalin Blockade with Cilastatin Suppresses Drug-Induced Nephrotoxicity (2017)
  • 著者名/発表者名: Hori Y, Aoki N, Kuwahara S, Hosojima M, Kaseda R, Goto S, Iida T, De S, Kabasawa H, Kaneko R, Aoki H, Tanabe Y, Kagamu H, Narita I, Kikuchi T, Saito A
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1681/ASN.2016060606
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exocytosis-Mediated Urinary Full-Length Megalin Excretion is Linked with the Pathogenesis of Diabetic Nephropathy (2017)
  • 著者名/発表者名: De S, Kuwahara S, Hosojima M, Ishikawa T, Kaseda R, Sarkar P, Yoshioka Y, Kabasawa H, Iida T, Goto S, Toba K, Higuchi Y, Suzuki Y, Hara M, Kurosawa H, Narita I, Hirayama Y, Ochiya T, Saito A.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.2337/db16-1031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible role for glomerular-derived angiotensinogen in nephrotic syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki M, Fukusumi Y, Kayaba M, Kitazawa Y, Takamura S, Narita I, Kawachi H
  • 雑誌名: J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1177/1470320316681223
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comprehensive microbiome analysis of tonsillar crypts in IgA nephropathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Goto S, Mori H, Higashi K, Hosomichi K, Aizawa N, Takahashi N, Tsuchida M, Suzuki Y, Yamada T, Horii A, Inoue I, Kurokawa K, Narita I
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplan 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1093/ndt/gfw343
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Oral pharmacological chaperone migalastat compared with enzyme replacement therapy in Fabry disease: 18-month results from the randomised phase III ATTRACT study (2016)
  • 著者名/発表者名: Hughes DA, Nicholls K, Shankar SP, Sunder-Plassmann G, Koeller D, Nedd K, Vockley G, Hamazaki T, Lachmann R, Ohashi T, Olivotto I, Sakai N, Deegan P, Dimmock D, Eyskens F, Germain DP, Goker-Alpan O, Hachulla E, Jovanovic A, Lourenco CM, Narita I, et al.
  • 雑誌名: J Med Genet 巻: 54 ページ: 288-296
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2016-104178
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Two Forms of Urinary Megalin Excretion Are Novel Predictors of the Progression of Early-Stage Diabetic Nephropathy in Type 2 Diabetes Mellitus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iida T, Hosojima M, Kabasawa K, Nakamura K, Kuwahara S, Ishikawa T, Kaseda R, Suzuki Y, Narita I, Saito A.
  • 学会等名: American Society of Nephrology 2016
  • 発表場所: Convention Center, Chicago, IL, USA
  • 年月日: 2016-11-17 – 2016-11-20
  • 国際学会
• [学会発表] Protein-Bound Uremic Toxin Adsorption by Hexadecyl-Immobilized Cellulose Beads in Hemodialysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Sato M, Wakamatsu T, Takahashi Y, Iguchi A, Omori K, Suzuki Y, Ei I, Kazama J, Gejyo F, Narita I
  • 学会等名: American Society of Nephrology 2016,
  • 発表場所: Convention Center, Chicago, IL, USA
  • 年月日: 2016-11-17 – 2016-11-20
  • 国際学会
• [学会発表] Differential Effects of Angiotensin II Receptor Blocker (ARB) versus ACE Inhibitor (ACEI) on HDL Functionality in Patients on Maintenance Hemodialysis (MHD). (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaseda R, Tsuchida Y, Zhong J, Narita I, Ikizler T, Kon V
  • 学会等名: American Society of Nephrology 2016
  • 発表場所: Convention Center, Chicago, IL, USA
  • 年月日: 2016-11-17 – 2016-11-20
  • 国際学会
• [学会発表] Renin-Angiotensin System Inhibition Ameliorates Bone Fragility Through Blocking Both Osteocytic and Osteoblastic Actions in Uremic Rats. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wakamatsu T, Iwasaki Y, Yamamoto S, Ito A, Takahashi Y, Gejyo F, Kazaa J, Fukagawa M, Narita I
  • 学会等名: American Society of Nephrology 2016
  • 発表場所: Convention Center, Chicago, IL, USA
  • 年月日: 2016-11-17 – 2016-11-20
  • 国際学会
• [学会発表] (シンポジウム）IgA腎症の口蓋扁桃陰窩のマイクロバイオーム解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 後藤 眞、渡辺博文、土田雅史、井ノ上逸朗、黒川 顕、成田一衛
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、神奈川県、横浜市
  • 年月日: 2016-06-17 – 2016-06-19
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] IgA 腎症の発症因子(遺伝要因):腎疾患・透析最新の治療2017-2019 (2017)
  • 著者名/発表者名: 後藤 眞、 成田 一衛
  • 総ページ数: 392 ( (1-5))
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 薬剤性腎障害に関する最近の話題：Annual Review腎臓 2016 (2016)
  • 著者名/発表者名: 酒巻 裕一、成田 一衛
  • 総ページ数: 205 (133-142)
  • 出版者: 中外医学社・東京
• [図書] 透析関連アミロイドーシスの治療 update: 腎と骨～ CKD－MBDの概念から新たな展開へ～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本 卓、成田 一衛
  • 総ページ数: 231 (195-205)
  • 出版者: 医薬ジャーナル社・大阪
• [図書] 多発性嚢胞腎（PKD): year note 第27版 (2016)
  • 著者名/発表者名: 成田 一衛
  • 総ページ数: 471 (250-252)
  • 出版者: メディックメディア