視床型CJDは、FFI（致死性家族性不眠症）の孤発例と考えてよいのか？

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26670435
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 北本 哲之 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20192560)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: プリオン / FFI / ノックインマウス / 感染実験

研究実績の概要

本研究は、視床型CJDが遺伝性でプリオン蛋白遺伝子のコドン１７８変異を有するFFIの孤発型と同等なのかをヒトのPrPのFFI変異遺伝子を導入したノックインマウスを用いて感染実験を行い、その同等性を検討しようと計画したものである。視床型CJDの診断困難性を列挙すると、視床型CJDでは異常プリオン蛋白が非常に少なく、免疫染色で確認することはほぼ不可能である。病理像も、CJDの特徴であるspongiform changesを欠き、視床と下オリーブ核の神経細胞脱落のみであり過去には視床変性症と診断されていた。
まず、我々は典型的な視床型CJD のMM2T症例だけでなく、MM1+2症例のなかにMM2C病変以外に下オリーブ核の神経細胞脱落を有する症例を3例同定した。従来は視床型CJD診断されていない症例の中にも、可能性として視床型CJDプリオンをもつ症例を世界で初めて指摘したことになる。この可能性を確実に証明するには、当初目標としたFFI型遺伝子のノックインマウスへの感染実験だけなく、異常化を促進する分子設計を行ったノックインマウス（ヒト・マウスキメラ型PrP、バンクボール型PrP）への感染実験も行わねばならないという当初の予想を越えた方向に研究が進展している。現時点で、異常化促進分子およびFFI型のノックインマウスは感染実験の最中であり観察期間中である。予想外の進展のため感染実験を行う症例が増え、またマウスの種類が増えたため、未だ感染実験の途中であるが、さらに我々の研究室では視床型CJDにおいてFFIとの共通点を見出した新しい検査方法を開発中であり、視床型CJDがFFI（致死性家族性不眠症）の孤発例と考えてよいのかという我々の研究テーマに対して感染性のみでなく、新しい根拠を提示する予定である。本研究に関しては、当初の予定をはるかに越えて、予想外の展開を見せつつある。

研究成果

• [雑誌論文] Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease MM1+2C and MM1 are Identical in Transmission Properties. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi A, Matsuura Y, Iwaki T, Iwasaki Y, Yoshida M, Takahashi H, Murayama S, Takao M, Kato S, Yamada M, Mohri S, Kitamoto T.
  • 雑誌名: Brain Pathol. 巻: 26(1) ページ: 95-101
  • DOI: 10.1111/bpa.12264.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficient propagation of variant Creutzfeldt-Jakob disease prion protein using the cell-protein misfolding cyclic amplification technique with samples containing plasma and heparin. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oshita M, Yokoyama T, Takei Y, Takeuchi A, Ironside JW, Kitamoto T, Morita M.
  • 雑誌名: Transfusion. 巻: 56(1) ページ: 223-30
  • DOI: 10.1111/trf.13279.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Quantifying prion disease penetrance using large population control cohorts. (2016)
  • 著者名/発表者名: Minikel EV, Vallabh SM, Lek M, Estrada K, Samocha KE, Sathirapongsasuti JF, McLean CY, Tung JY, Yu LP, Gambetti P, Blevins J, Zhang S, Cohen Y, Chen W, Yamada M, Hamaguchi T, Sanjo N, Mizusawa H, Nakamura Y, Kitamoto T, et al.
  • 雑誌名: Sci Transl Med. 巻: 8(322) ページ: -
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.aad5169.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Distinctive properties of plaque-type dura mater graft-associated Creutzfeldt-Jakob disease in cell-protein misfolding cyclic amplification. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi A, Kobayashi A, Parchi P, Yamada M, Morita M, Uno S, Kitamoto T.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1038/labinvest.2016.27.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Neuropathological and biochemical criteria to identify acquired Creutzfeldt-Jakob disease among presumed sporadic cases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi A, Parchi P, Yamada M, Mohri S, Kitamoto T.
  • 雑誌名: Neuropathology. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/neup.12270.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Decreased regional cerebral blood flow in the bilateral thalami and medulla oblongata determined by an easy Z-score (eZIS) analysis of (99m)Tc-ECD-SPECT images in a case of MM2-thalamic-type sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Iwasaki Y, Yoshikura N, Asano T, Hatano T, Tatsumi S, Satoh K, Kimura A, Kitamoto T, Yoshida M, Inuzuka T.
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: 358(1-2) ページ: 447-52
  • DOI: 10.1016/j.jns.2015.09.356.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Factors influencing the survival period in Japanese patients with sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Y, Akagi A, Mimuro M, Kitamoto T, Yoshida M.
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: 357(1-2) ページ: 63-8
  • DOI: 10.1016/j.jns.2015.06.065.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The influence of PRNP polymorphisms on human prion disease susceptibility: an update. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi A, Teruya K, Matsuura Y, Shirai T, Nakamura Y, Yamada M, Mizusawa H, Mohri S, Kitamoto T.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol. 巻: 130(2) ページ: 159-70
  • DOI: 10.1007/s00401-015-1447-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Creutzfeldt-Jakob disease with homozygous M232R mutation: A case report. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kon T, Miki Y, Arai A, Funamizu Y, Ueno T, Haga R, Nishijima H, Suzuki C, Nunomura J, Baba M, Oyama Y, Shiga Y, Kitamoto T, Tomiyama M.
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: 352(1-2) ページ: 108-9
  • DOI: 10.1016/j.jns.2015.03.017.
  • 査読あり