球脊髄性筋萎縮症におけるクレアチニン代謝異常の病態解明と探索的臨床試験

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26670440
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 勝野 雅央 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50402566)
• 研究分担者: 祖父江 元 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20148315)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 球脊髄性筋萎縮症 / 神経変性疾患 / 運動ニューロン / 骨格筋 / クレアチン

研究実績の概要

球脊髄性筋萎縮症（SBMA）では進行に伴い血清クレアチニン（Cr）が低下することが知られている。本研究ではSBMA患者におけるCrおよびその前駆体であるクレアチンの代謝異常の分子メカニズムを明らかにするため、SBMA患者を対象とした解析を行った。遺伝子検査で診断が確定したSBMA患者52名を対象とした。患者の評価時年齢は53.0±10.2歳、AR遺伝子CAGリピート数は47.8±3.8、評価時ALSFRS-Rは40.1±3.8であり、既報告と同等であった。SBMA患者の血清CrはALSFRS-Rなどの運動機能と強く相関した。SBMA患者では筋量と血清Crにも強い相関が認められたが、運動ニューロン疾患であるALSと比較して、筋量の割に血清Crが低下していた。そこで、SBMAにおけるクレアチン-Cr代謝について患者血清および剖検骨格筋サンプルを用いて詳細に検討したところ、SBMA患者ではCrの前駆体であるクレアチンの血中濃度が高いことが示された。各種疾患における剖検骨格筋内のクレアチン濃度を測定したところ、SBMA患者ではALSに比べ骨格筋へのクレアチンの取り込みが低下していることが明らかとなった。さらに、SBMAにおける骨格筋へのクレアチン取り込みの低下機序として、骨格筋におけるクレアチントランスポーターの発現がSBMAでは低下していることが明らかとなった。これらのことから、運動ニューロン変性による筋萎縮に加えて、骨格筋におけるクレアチントランスポーターの発現低下によるクレアチン-Crの代謝異常が血清Crに寄与してることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Pioglitazone suppresses neuronal and muscular degeneration caused by polyglutamine-expanded androgen receptors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iida M, Katsuno M, Nakatsuji H, Adachi H, Kondo N, Miyazaki Y, Tohnai G, Ikenaka K, Watanabe H, Yamamoto M, Kishida K, Sobue G
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 24 ページ: 314-329
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu445
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Paeoniflorin eliminates a mutant AR via NF-YA-dependent proteolysis in spinal and bulbar muscular atrophy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tohnai G, Adachi H, Katsuno M, Doi H, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Iida M, Nakatsuji H, Qiang Q, Ding Y, Watanabe H, Yamamoto M, Ohtsuka K, Sobue G
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 23 ページ: 3552-3565
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brugada syndrome in spinal and bulbar muscular atrophy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Araki A, Katsuno M, Suzuki K, Banno H, Suga N, Hashizume A, Mano T, Hijikata Y, Nakatsuji H, Watanabe H, Yamamoto M, Makiyama T, Ohno S, Fukuyama M, Morimoto S, Horie M, Sobue G
  • 雑誌名: Neurology. 巻: 82 ページ: 1813-1821
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000000434
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anti-androgen flutamide protects male mice from androgen-dependent toxicity in three models of spinal bulbar muscular atrophy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Renier KJ, Troxell-Smith SM, Johansen JA, Katsuno M, Adachi H, Sobue G, Chua JP, Sun Kim H, Lieberman AP, Breedlove SM, Jordan CL
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: 155 ページ: 2624-2634
  • DOI: 10.1210/en.2013-1756
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential therapeutic targets in polyglutamine-mediated diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Watanabe H, Yamamoto M, Sobue G
  • 雑誌名: Expert Rev Neurother. 巻: 14 ページ: 1215-1228
  • DOI: 10.1586/14737175.2014.956727
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 球脊髄性筋萎縮症患者の進行に対する各種薬剤の影響. (2014)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央, 鈴木啓介, 坂野晴彦, 須賀徳明, 橋詰 淳, 荒木 周, 土方靖浩, 祖父江 元
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡県福岡市(福岡国際会議場)
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] 運動ニューロン疾患における耐糖能異常の解析. (2014)
  • 著者名/発表者名: 荒木周, 中辻秀朗, 勝野雅央, 鈴木啓介, 坂野晴彦, 須賀徳明, 橋詰淳, 土方靖浩, 祖父江 元.
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡県福岡市(福岡国際会議場)
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] 球脊髄性筋萎縮症におけるクレアチン代謝異常. (2014)
  • 著者名/発表者名: 土方靖浩，勝野雅央，鈴木啓介，坂野晴彦，須賀徳明，橋詰淳，荒木周，祖父江元.
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡県福岡市(福岡国際会議場)
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] 球脊髄性筋萎縮症（SBMA）におけるインスリン抵抗性と運動機能の関連. (2014)
  • 著者名/発表者名: 中辻秀朗, 荒木 周, 勝野雅央, 鈴木啓介, 坂野晴彦, 須賀徳明, 橋詰 淳, 土方靖浩, 祖父江元
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡県福岡市(福岡国際会議場)
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] 神経変性疾患に対する医師主導治験. (2014)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央.
  • 学会等名: 第11回医薬品評価フォーラム
  • 発表場所: 東京都渋谷区日本薬学会 長井記念館
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-24
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular pathway and therapeutic strategies for motor neuron diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M.
  • 学会等名: The 5th East Asia Neurology Forum (EANF)
  • 発表場所: Kaoshiung, Taiwan
  • 年月日: 2014-04-12 – 2014-04-12
  • 招待講演