研究課題
我々はPTENに結合するタンパクの網羅的同定からTFGを見出した。同定の経緯から、PTENの機能修飾を介して細胞内PIP3量やAktの活性化に与える影響を検討してきた。実際、培養細胞では、TFGの過剰発現によって細胞内PIP3量の増加とAkt活性化の亢進が、一方、siRNAによるTFG発現抑制ではPIP3量とAkt活性化が低下する結果を得た。従って、臓器においてもTFGの発現量低下がインスリンシグナル伝達の抑制に繋がっている可能性は高いが、この現象がTFGによって直接的にPTENのフォスファターゼ活性が抑制されているためであるか否かについては未だ確証を得ていない。一方、患者の全ゲノム遺伝子解析からは、TFG遺伝子異常が近位筋優位遺伝性運動感覚ニューロパチー（HMSN-P）を引き起こすことも示されたが、この神経変性機序としては核内外への物質輸送の障害が推測されている。また、興味深いことに、HMSN-P患者は糖尿病を合併する率が非常に高いことが良く知られている。そこで、今回、臓器特異的なTFG KOマウスを作成して、各臓器への影響を詳細に検討することを企画した。我々は、Cre-loxPのシステムによるTFG KOマウスの樹立に成功し、まず、膵β細胞特異的なKOマウスを作成した。すると、マウスは耐糖能以上を呈し、グルコース負荷試験にてインスリン分泌量の低下を認めた。解析を進めると、β細胞量の減少に加えて、グルコース反応性のインスリン分泌も障害されていることが明らかとなった。現在、カルシウム流入の過程とインスリン分泌顆粒の輸送経路に関して、詳細な解析を進めている。加えて、我々は脂肪細胞特異的なTFG KOマウスの作成にも成功した。このマウスは脂肪重量以上に体重の低下が強く、現在、そのメカニズムの解明を進めている段階である。
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Diabetol. Metab. Syndr.
巻: 7 ページ: 104
J. Biol. Chem.
巻: 290 ページ: 24255-24266
Nat. Commun.
巻: 6 ページ: 7940
PLoS One
巻: 10 ページ: e0135554
Mediators Inflamm.
巻: 12 ページ: 125380
巻: 7 ページ: 50
Obesity
巻: 23 ページ: 1460-1471
PLoS One.
巻: 10 ページ: e0127467
Am. J. Physiol. Endocrinol Metab.
巻: 309 ページ: E214-23
Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol.
巻: 308 ページ: G42-51
巻: 6 ページ: 6780
巻: 308 ページ: G151-8
