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2016 年度 実績報告書

糸球体上皮細胞におけるインスリンシグナル伝達系障害と糖尿病腎症との関連の検討

研究課題

研究課題/領域番号 26670455
研究機関国立研究開発法人国立国際医療研究センター

研究代表者

鏑木 康志  国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 臓器障害研究部長 (40342927)

研究分担者 久保田 浩之 (卯木浩之)  国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 室長 (40323290)
研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワード糖尿病腎症 / 糸球体上皮細胞
研究実績の概要

糸球体上皮細胞特異的Cre recombinaseトランスジェニックマウスとインスリンシグナル伝達分子のfloxマウスとの交配により、糸球体上皮細胞特異的なインスリンシグナル伝達分子欠損マウス(KOマウス)、および対照としてのfloxホモマウス、Creトランスジェニックマウスを作製した。KOマウスは生後3週齢よりアルブミン尿を呈し、10週齢を迎えるまでに全例死亡した(n=75)。KOマウスの血糖値は対照マウスと同程度であったが7週齢ではBUN、Scr、K濃度が対照群に比べて有意な高値を示したことから、KOマウスの死因は末期腎不全と考えられた。KOマウスの腎組織病理学的解析では4週齢からすでに糸球体硬化病変や多数の蛋白円柱が観察され、電子顕微鏡による観察でもKOマウスにてポドサイト腫大とfoot process消失が認められた。なお、KOマウスの糸球体基底膜厚は対照群と同程度だった。KOマウスからの単離培養糸球体上皮細胞を用いてDNAマイクロアレイ解析を行った結果、発現上昇を認めた遺伝子群からglutathione-mediated detoxification、oxidative stressなどのパスウェイが抽出され、糸球体上皮細胞における酸化ストレス亢進が示唆された。また、KOマウス糸球体上皮細胞ではオートファジー誘導に関連するFIP200、Atg101遺伝子の発現低下とともにLC3-II量の低下と細胞内p62蓄積量の増加が認められ、糸球体上皮細胞におけるオートファジー障害が示唆された。本研究における検討結果より、糸球体上皮細胞におけるインスリンシグナル伝達系の障害は高度蛋白尿を引き起こし、ポドサイトの機能制御において重要な働きを担うことが示された。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2017 2016 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Proteomic analysis of serum biomarkers for pre-diabetes using the LEA rat, a spontaneous animal model of type 2 diabetes mellitus.2017

    • 著者名/発表者名
      Takahashi E, Unoki-Kubota H, Shimizu Y, Okamura T, Iwata W, Kajio H, Yamamoto-Honda R, Shiga T, Yamashita S, Tobe K, Okumura A, Matsumoto M, Yasuda K, Noda M, Kaburagi Y.
    • 雑誌名

      J Diabetes Investig.

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1111/jdi.12638

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] The GCN5-CITED2-PKA signalling module controls hepatic glucose metabolism through a cAMP-induced substrate switch.2016

    • 著者名/発表者名
      Sakai M, Tujimura-Hayakawa T, Yagi T, Yano H, Mitsushima M, Unoki-Kubota H, Kaburagi Y, Inoue H, Kido Y, Kasuga M, Matsumoto M
    • 雑誌名

      Nat Commun.

      巻: 7 ページ: 13147

    • DOI

      10.1038/ncomms13147

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A novel angiogenic peptide, ΔADT: A truncated adrenotensin peptide revealed by secretory peptidome analysis of human retinal pericytes.2016

    • 著者名/発表者名
      Okumura A, Unoki-Kubota H,Takahashi E, Kaburagi Y
    • 雑誌名

      BioScience Trends.

      巻: 10 ページ: 500-506

    • DOI

      10.5582/bst.2016.01189

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Reduced serum level of leukocyte cell-derived chemotaxin 2 is associated with the presence of diabetic retinopathy.2016

    • 著者名/発表者名
      Okumura A, Unoki-Kubota H, Yoshida-Hata N, Yamamoto-Honda R, Yamashita S, Iwata M, Tobe K, Kajio H, Noda M, Katai N, Yamagoe S, Kaburagi Y.
    • 雑誌名

      Clin Chim Acta.

      巻: 463 ページ: 145-149

    • DOI

      10.1016/j.cca.2016.10.031

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] 糸球体上皮細胞におけるmTORC1の役割と腎機能への影響の解析2017

    • 著者名/発表者名
      岩田 和希子、久保田 浩之、加藤 秀樹、清水 章、松本 道宏、寺内 康夫、南学 正臣、春日 雅人、鏑木 康志
    • 学会等名
      第31回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2017-02-10 – 2017-02-11
  • [学会発表] 糖尿病合併症研究における質量分析装置の有用性2016

    • 著者名/発表者名
      鏑木 康志
    • 学会等名
      第31回日本糖尿病合併症学会
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      2016-10-07 – 2016-10-08
    • 招待講演
  • [学会発表] 非標識定量プロテオミクス法による糖尿病腎症関連尿蛋白質の同定2016

    • 著者名/発表者名
      高橋 枝里、久保田 浩之、本田律子、奥村 彰規、梶尾 裕、山下 滋雄、野田 光彦、鏑木 康志
    • 学会等名
      第31回日本糖尿病合併症学会
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      2016-10-07 – 2016-10-08
  • [学会発表] Podocyte-Specific Deletion of Tubular Sclerosis Complex 2 Causes Focal segmental Glomerular Sclerosis and Progressive Renal Failure.2016

    • 著者名/発表者名
      Unoki-Kubota H, Iwata W, Kato H, Shimizu A, Quaggin SE, Matsumoto M, Nangaku M, Kasuga M, Kaburagi Y
    • 学会等名
      American Diabetes Association 76th Scientific Sessions
    • 発表場所
      ニューオリンズ、米国
    • 年月日
      2016-06-10 – 2016-06-14
    • 国際学会
  • [学会発表] プロテオミクスを用いた糖尿病,ならびに糖尿病性細小血管症診断マーカー探索研究の現状と課題2016

    • 著者名/発表者名
      鏑木 康志
    • 学会等名
      第59回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2016-05-19 – 2016-05-21
    • 招待講演
  • [学会発表] 新規鎖長ペプチドΔADTの網膜毛細血管内皮細胞に対する機能解析2016

    • 著者名/発表者名
      奥村 彰規、高橋 枝里、久保田 浩之、鏑木 康志
    • 学会等名
      第59回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2016-05-19 – 2016-05-21
  • [学会発表] 非標識定量プロテオーム解析による糖尿病腎症の尿中関連蛋白質探索2016

    • 著者名/発表者名
      高橋 枝里、久保田 浩之、本田律子、志賀 智子、奥村 彰規、梶尾 裕、野田 光彦、鏑木 康志
    • 学会等名
      第59回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2016-05-19 – 2016-05-21
  • [学会発表] Tuberous sclerosis complex 2の糸球体上皮細胞における役割の検討2016

    • 著者名/発表者名
      久保田 浩之、岩田 和希子、加藤 秀樹、清水 章、松本 道宏、南学 正臣、春日 雅人、鏑木 康志
    • 学会等名
      第59回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2016-05-19 – 2016-05-21
  • [学会発表] 糸球体上皮細胞におけるtuberous sclerosis complex 2の役割と腎機能への影響の解析2016

    • 著者名/発表者名
      岩田 和希子、久保田 浩之、松本 道宏、寺内 康夫、春日 雅人、鏑木 康志
    • 学会等名
      第53回日本臨床分子医学会学術集会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2016-04-15 – 2016-04-16
  • [備考] 国立研究開発法人国立国際医療研究センター 研究所 糖尿病研究センター 臓器障害研究部

    • URL

      http://www.ncgm-dmcomp.umin.jp

URL: 

公開日: 2018-01-16  

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