iPS細胞を用いた機能性下垂体腫瘍の病態解明と創薬

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26670459
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 高橋 裕 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70301281)
• 研究分担者: 福岡 秀規 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (80622068)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 疾患特異的iPS細胞 / 下垂体疾患 / 先天性下垂体低形成

研究実績の概要

これまでにスフェロイド形成を用いた3次元培養によってマウスES細胞から下垂体前葉細胞への分化誘導方法が須賀らにより報告されており(Suga H et al. Nature 2011;480:57)、その後､私たちは共同研究を立ち上げ、ヒトES細胞、iPS細胞においても同様の方法で分化誘導が可能であることが明らかになった(未発表データ)。しかしながら、ヒトとマウス間の種差は明らかに存在しており、誘導因子の内容、刺激のタイミングなどについての詳細な検討が必要であった。最終的にはこの方法で視床下部ホルモンに反応する機能性下垂体前葉細胞への分化誘導が可能となった。確立した自己組織化を用いた下垂体分化方法は先天性下垂体機能低下症の発生過程におけるin vitroの病態再現に非常に有用であることが明らかになった。本研究において、私たちはこれまでに原因が明らかでコントロールとなるLHX4, GLI2変異症例および原因不明の下垂体形成不全症例から疾患特異的iPS細胞を樹立するとともにヒトiPS細胞から下垂体への分化方法を確立した。さらに原因不明の下垂体形成不全症例から樹立した疾患特異的iPS細胞において、in vitroの下垂体分化を行うと、下垂体前葉分化の鍵となるLHX3発現が著明に低下しその先に現れるACTH産生およびGH産生細胞分化も低下していることが明らかになった。現在エクソーム解析による原因遺伝子の探索とともに病態解明に取り組んでいる。

研究成果

• [雑誌論文] Accelerated telomere shortening in Acromegaly; IGF-I induces telomere shortening and cellular senescence. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto R, Fukuoka H, Iguchi G, Odake Y, Yoshida K, Bando H, Suda K, Nishizawa H, Takahashi M, Yamada S, Ogawa W, Takahashi Y
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 ページ: e0140189
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0140189.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The quality of life in acromegalic patients with biochemical remission by surgery alone is superior to that in those with pharmaceutical therapy without radiotherapy, using the newly developed Japanese version of the AcroQoL. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Fukuoka H, Matsumoto R, Bando H, Suda K, Nishizawa H, Iguchi G, Ogawa W, Webb SM, Takahashi Y.
  • 雑誌名: Pituitary. 巻: 18 ページ: 876-883
  • DOI: 10.1007/s11102-015-0665-2.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Median-lower normal levels of serum thyroxine are associated with low triiodothyronine levels and body temperature in patients with central hypothyroidism. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirata Y, Fukuoka H, Iguchi G, Iwahashi Y, Fujita Y, Hari Y, Iga M, Nakajima S, Nishimoto Y, Mukai M, Hirota Y, Sakaguchi K, Ogawa W, Takahashi Y.
  • 雑誌名: Eur J Endocrinol. 巻: 173 ページ: 247-56.
  • DOI: 10.1530/EJE-15-0130.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A diagnostic pitfall in IgG4-related hypophysitis: Infiltration of IgG4-positive cells in the pituitary of granulomatosis with polyangiitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Bando H, Iguchi G, Fukuoka H, Taniguchi M, Kawano S, Saitoh M, Yoshida K, Matsumoto R, Suda K, Nishizawa H, Takahashi M, Morinobu A, Kohmura E, Ogawa W, Takahashi Y.
  • 雑誌名: Pituitary. 巻: 18 ページ: 722-730
  • DOI: 10.1007/s11102-015-0650-9.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The prevalence and associated factors of colorectal neoplasms in acromegaly: a single center based study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Fukuoka H, Iguchi G, Matsumoto R, Takahashi M, Nishizawa H, Suda K, Bando H, Takahashi Y.
  • 雑誌名: Pituitary. 巻: 18 ページ: 343-351.
  • DOI: 10.1007/s11102-014-0580-y.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] The essential role of GH/IGF-I in liver. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y.
  • 学会等名: the 6th Annual European Meeting on the Management of Acromegaly
  • 発表場所: イスタンブール
  • 年月日: 2015-09-25 – 2015-09-26
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] GH resistance under fasting conditions: the role of SIRT1 in endocrine adaptation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y.
  • 学会等名: FASEB Scietific Research Conference Colorado
  • 発表場所: コロラド
  • 年月日: 2015-07-12 – 2015-07-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 内科学第11版 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋 裕
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 朝倉書店
• [図書] Endocrine Immunology; A novel clinical entity of autoimmune endocrinopathy: Anti-PIT-1 antibody syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Iguchi G, Bando H, Takahashi Y
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: Karger
• [図書] 医学大事典 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高橋 裕
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 南山堂
• [図書] 今日の小児治療指針 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高橋 裕
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 第3版アンチエイジング医学の基礎と臨床 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高橋 裕
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: メジカルビュー社
• [備考] 神経内分泌研究グループ
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/im2/doctor/activity/acti-04.html