がんに対する抗体療法と細胞療法とのクロストーク治療法の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26670467
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 安川 正貴 愛媛大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60127917)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: がん免疫療法 / CAR-T / TCR-T / 遺伝子治療 / 細胞傷害性T細胞 / CD16

研究実績の概要

CD16-CD3ζキメラレセプター遺伝子発現ベクターを作製し、抗体療法とCD16-CD3ζ遺伝子改変人工Ｔ細胞輸注との併用による新規がん免疫細胞療法を開発する目的で研究を遂行し、下記の結果が得られた。まず、CD16-CD3ζキメラレセプター遺伝子発現レトロウイルスベクターを構築した。CD16-CD3ζ遺伝子発現レトロウイルスベクターをCD8陽性T細胞に遺伝子導入し、その機能を解析した。その結果、CD20陽性悪性リンパ腫細胞ならびにHer2/neu陽性乳がん細胞に対して、それぞれrituximabおよびtrastuzumab添加時に高いADCC活性を呈することがin vitroならびにin vivo実験系で明らかとなった。さらに、成人T細胞白血病細胞に対するmogamulizumabの抗腫瘍効果の向上も確認できた。また、T細胞活性化シグナルドメインを組み込んだ第２世代ならびに第３世代ベクターの作製も完了した。これらの研究成果から、それぞれの抗体特異的なCAR遺伝子を作製することなく、すべての抗体療法にCD16-CD3ζキメラレセプター遺伝子改変T細胞輸注療法を併用することにより、高い抗腫瘍効果が得られることが示された。
WT1-TCR遺伝子をヒトCD34陽性造血幹細胞に遺伝子導入し、HLAトランスジェニックNSGマウスに移植した。その結果、WT1特異的TCR遺伝子をヒト造血幹細胞に遺伝子導入することで、WT1特異的HLA-A24拘束性細胞傷害機能を有するヒトCTLがマウス体内で分化増殖することが示された。このCTLはHLA拘束性にヒト白血病を殺傷することが示された。これらの成果から、GVHDに依存しなくGVL効果のみ期待できる新規造血幹細胞移植療法が可能であり、TCR-T療法の課題であるT細胞疲弊を克服できる可能性が示された。

研究成果

• [国際共同研究] 米国国立衛生研究所(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: 米国国立衛生研究所
• [国際共同研究] Princess Margaret Cancer Centre(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: Princess Margaret Cancer Centre
• [雑誌論文] Optimization of T-cell reactivity by exploiting TCR chain centricity for the purpose of safe and effective antitumor TCR gene therapy (2015)
  • 著者名/発表者名: Ochi T, Nakatsugawa M, Chamoto K, Tanaka S, Yamashita Y, Guo T, Fujiwara H, Yasukawa M, Butler MO, and Hirano N.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res 巻: ３ ページ: 1070-1081
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0222
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Antileukemia multifunctionality of CD4+ T cells genetically engineered by HLA class I-restricted and WT1-specific T-cell receptor gene transfer (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara H, Ochi T, Ochi F, Miyazaki Y, Asai H, Narita M, Okamoto S, Mineno J, Kuzushima K, Shiku H, and Yasukawa M.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: ２９ ページ: 2393-2401
  • DOI: 10.1038/leu.2015.155.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel autoantigens associated with lupus nephritis (2015)
  • 著者名/発表者名: Onishi S, Adnan E, Ishizaki J, Miyazaki T, Tanaka Y, Matsumoto T, Suemori K, Shudou M, Okura T, Takeda H, Sawasaki T, Yasukawa M, and Hasegawa H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: １０ ページ: e0126564
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0126564. eCollection 2015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel MYH9 mutation in a patient with MYH9 disorders and platelet size-specific effect of romiplostim on macrothrombocytopenia (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamanouchi J, Hato T, Kunishima S, Niiya T, Nakamura H, and Yasukawa M
  • 雑誌名: Ann Hematol. 巻: ９４ ページ: 1599-1600
  • DOI: 10.1007/s00277-015-2416-x.
  • 査読あり
• [学会発表] Adoptive Transfer of WT1-Specific TCR Gene-Transduced Lymphocytes in Patients with Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukemia (2015)
  • 著者名/発表者名: Isao Tawara, Masahiro Masuya, Shinichi Kageyama, Tetsuya Nishida, Seitaro Terakura, Makoto Murata, Hiroshi Fujiwara, Yoshiki Akatsuka, Hiroaki Ikeda, Yoshihiro Miyahara, Daisuke Tomura, Ikuei Nukaya, Kazutoh Takesako, Nobuhiko Emi, Masaki Yasukawa, Naoyuki Katayama, Hiroshi Shiku
  • 学会等名: American Society of Hematology 2015 Annual Meeting
  • 発表場所: 米国 オーランド
  • 年月日: 2015-12-04 – 2015-12-04
  • 国際学会
• [学会発表] Immunotherapy with Chimeric Antigen Receptor Targeting Intracellular WT1 Gene Product Complexed with HLA-a*24:02 Molecule (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ikeda, Yasushi Akahori, Motohiro Yoneyama, Yuki Orito, Yoshihiro Miyahara, Yasunori Amaishi, Sachiko Okamoto, Junichi Mineno, Kazutoh Takesako, Hiroshi Fujiwara, Masaki Yasukawa, Hiroshi Shiku
  • 学会等名: American Society of Hematology 2015 Annual Meeting
  • 発表場所: 米国 オーランド
  • 年月日: 2015-12-04 – 2015-12-04
  • 国際学会
• [学会発表] Targeting Aurora Kinase with a Superior T-Cell Receptor Gene-Transfer Vector (2015)
  • 著者名/発表者名: Nicholas Casey, Hiroshi Fujiwara, Kazushi Tanimoto, Sachiko Okamoto, Junichi Mineno, Kiyotaka Kuzushima, Hiroshi Shiku, Masaki Yasukawa
  • 学会等名: American Society of Hematology 2015 Annual Meeting
  • 発表場所: 米国 オーランド
  • 年月日: 2015-12-04 – 2015-12-04
  • 国際学会
• [備考] 愛媛大学大学院医学系研究科血液・免疫・感染症内科学講座
  • URL: http://www.m.ehime-u.ac.jp/school/int.med1/