ノンコーディングRNAによるB細胞運命制御

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26670472
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 伊川 友活 国立研究開発法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, 上級研究員 (60450392)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: B細胞分化 / 長鎖ノンコーディングRNA / 造血幹細胞 / 運命決定 / エピジェネティクス

研究実績の概要

B細胞を含むすべての血液・免疫細胞は造血幹細胞から作られる。その過程で多能性の造血幹細胞は徐々に分化能が限定されていき、最終的にB細胞にしかなれない前駆細胞に運命決定される。この運命決定は様々な転写因子やエピジェネティック因子によって制御されているが、詳細は明らかでない。特に、クロマチン修飾酵素複合体と相互作用することによって細胞の運命決定を制御することが示唆されている長鎖ノンコーディング（long non-coding: lnc）RNAの役割は不明である。申請者らは最近多分化能と自己複製能を兼ね備えた血液前駆細胞株（induced Leukocyte Stem:iLS細胞）を樹立した。この細胞を用いるとB細胞系列への運命決定における分子機構を調べることが出来る。そこで本研究ではこの培養系を用いてB細胞分化過程において特異的に働くlncRNAをスクリーニングし、その機能を明らかにすることを目的とする。
本年度は研究計画に従い、lncRNAのスクリーニングを行った。iLS細胞からB細胞への分化誘導時における経時サンプルを用いて網羅的遺伝子発現解析を行ったところ、H19というlncRNAの発現が上昇することが明らかとなった。H19はInsulin-like growth factor 2（Igf2）の発現を制御することが報告されている。そこで、iLS細胞の分化誘導系におけるIgf2の発現を調べたところ、Igf2もB細胞分化が進むにつれて発現が上昇していた。従って、B細胞系列への運命決定においてH19がIgf2の発現を制御することが示唆された。H19は胎生期に強く発現することが報告されているが、生後はその発現が減少し、骨格筋や軟骨でのみ検出されている。従って、H19が生後の免疫細胞の発生・分化プロセスに関与することが初めて明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Role of Polycomb RYBP in maintaining the B-1 to B-2 B-cell lineage switch in adult hematopoiesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Cales C, Pavon L, Starowicz K, Perrez C, Bravo M, Ikawa T, Koseki H, Vidal M
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 36 ページ: 900-912
  • DOI: 10.1128/MCB.00869-15.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Induced developmental arrest of early hematopoietic progenitors leads to the generation of leukocyte stem cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Ikawa T, Masuda K, Huijskens MJAJ, Satoh R, Kakugawa K, Agata Y, Miyai T, Germeraad WTV, Katsura Y, Kawamoto H
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 5 ページ: 716-727
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CNOT3 contributes to early B cell development by controlling Igh rearrangement and p53 mRNA stability (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Morita M, Hijikata A, Fukuda-Yuzawa Y, Adachi S, Isono K, Ikawa T, Kawamoto H, Koseki H, Natsume T, Fukao T, Ohara O, Yamamoto T, Kurosaki T
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 212 ページ: 1465-1479
  • DOI: 10.1084/jem.20150384
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] BTB-ZF protein Znf131 regulates cell growth of developing and mature T cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Iguchi T, Aoki K, Ikawa T, Taoka M, Taya C, Yoshitani H, Toma-Hirano M, Koiwai O, Isobe T, Kawamoto H, Masai H, Miyatake S
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 195 ページ: 982-993
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1500602
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of gene regulatory networks during hematopoietic stem cell differentiation by the single-cell analysis (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomokatsu Ikawa
  • 学会等名: Single cell Workshop2016
  • 発表場所: 吹田市 理研QBiC
  • 年月日: 2016-02-24 – 2016-02-24
  • 国際学会
• [学会発表] Gene regulatory networks that orchestrate T and B lymphocyte development (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomokatsu Ikawa
  • 学会等名: Liaison Laboratory seminar
  • 発表場所: 熊本市 熊本大学
  • 年月日: 2016-02-10 – 2016-02-10
  • 招待講演
• [学会発表] Transcriptional networks that control B cell fate determination (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomokatsu Ikawa
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸市 神戸国際展示場
  • 年月日: 2015-12-02 – 2015-12-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of IRS-1 in early B cell development (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomokatsu Ikawa
  • 学会等名: 日本免疫学会2015
  • 発表場所: 札幌市 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2015-11-19 – 2015-11-19
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Epigenetic maintenance of T cell fate by Polycomb group proteins (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomokatsu Ikawa
  • 学会等名: 内藤カンファレンス
  • 発表場所: 札幌市 シャトレーゼ ガトーキングダムサッポロ
  • 年月日: 2015-09-15 – 2015-09-15
  • 国際学会
• [学会発表] B細胞系列への運命決定過程における転写制御ネットワークの解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮井智浩、伊川友活
  • 学会等名: KTCC
  • 発表場所: 京都 京都大学芝蘭会館
  • 年月日: 2015-05-15 – 2015-05-15
• [備考] 多能前駆細胞を無限に増幅させる方法を開発
  • URL: http://www.riken.jp/pr/press/2015/20151023_1/