自律的に惹起されるマスト細胞脱顆粒反応機構の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26670475
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 中尾 篤人 山梨大学, 総合研究部, 教授 (80317445)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 概日時計 / マスト細胞 / 血漿ヒスタミン濃度 / 定常状態

研究実績の概要

本研究では「マスト細胞は定常状態においても時計遺伝子依存的に自発的かつ概日性にヒスタミン放出を起こしている」という仮説について検証するために以下の実験を行った。
野生型マウス及び時計遺伝子Clock変異マウスから骨髄由来培養マスト細胞（BMMCs)を取得し、通常の培養条件下において培地を４時間ごとに回収しヒスタミン、濃度をELISAにて測定した。その結果、マスト細胞は定常条件下でヒスタミンの放出は自律的かつ概日性に行われ、その放出リズムは時計遺伝子Clockに依存していた。
続いてこのメカニズムを検討するためにヒスタミンの細胞内外における輸送に関与するOrganic cation transporter (OCT)-3の発現調節について検討した。その結果OCT-3のマスト細胞の発現はClockによって直接的に制御されていること、OCT-3機能を阻害することでヒスタミン放出が抑制されることが明らかになった。
さらに定常状態の野生型、マスト細胞欠損、Clock変異マウスから経時的に血漿を採取し、ヒスタミン濃度を計測したところ野生型マウスでは概日性に血漿中のヒスタミン濃度の日内変動が見られ、マスト細胞欠損マウスではその基礎値の減少と日内変動が欠如すること、Clock変異マウスでは日内変動が欠如することが明らかになった。
これらの結果から）マスト細胞の時計遺伝子（体内時計）がヒスタミン放出を自発的かつ概日性に行っていることを証明することができた。現在、論文を投稿準備中である。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of IgE-mediated allergic reactions by pharmacologically targeting the circadian clock. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Nakano N, Ishimaru K, Ando N, Katoh R, Suzuki-Inoue K, Koyanagki S, Ogawa H, Okumura K, Shibata S, Nakao A
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 137 ページ: 1226-1235
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2015.08.052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Alarmin IL-33 Derived from HSV-2-Infected Keratinocytes Triggers Mast Cell-Mediated Antiviral Innate Immunity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Aoki R, Kawamura T, Goshima F, Ogawa Y, Nakae S, Moriishi K, Nakao A, Shimada S
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.jid.2016.01.030
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of a Therapeutic Anti-Pan HLA-Class II Monoclonal Antibody That Directly Induces Lymphoma Cell Death via Large Pore Formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka S, Ishii Y, Nakao A, Abe M, Ohtsuji N, Momose S, Jin H, Arase H, Sugimoto K, Nakauchi Y, Masutani H, Maeda M, Yagita H, Komatsu N, Hino O
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0150496
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0150496
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antigen exposure in the late light period induces severe symptoms of food allergy in an OVA-allergic mouse model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanabe K, Kitagawa E, Wada M, Haraguchi A, Orihara K, Tahara Y, Nakao A, Shibata S
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 ページ: 14424
  • DOI: 10.1038/srep14424
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circadian Gene Clock Regulates Psoriasis-Like Skin Inflammation in Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ando N, Nakamura Y, Aoki R, Ishimaru K, Ogawa H, Okumura K, Shibata S, Shimada S, Nakao A
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 135 ページ: 3001-3008
  • DOI: 10.1038/jid.2015.316
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-7: AhR We Ready for a New Cytokine to Fight Colitis? (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakao A
  • 雑誌名: Dig Dis Sci 巻: 60 ページ: 1876-1877
  • DOI: 10.1007/s10620-015-3721-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Positive association between serum thymic stromal lymphopoietin and anti-citrullinated peptide antibodies in patients with rheumatoid arthritis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koyama K, Ohba T, Haro H, Nakao A
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 巻: 181 ページ: 239-243
  • DOI: 10.1111/cei.12632
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synergistic antitumor effect with indoleamine 2,3-dioxygenase inhibition and temozolomide in a murine glioma model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hanihara M, Kawataki T, Oh-oka K, Mitsuka K, Nakao A, Kinouchi H
  • 雑誌名: Journal of Neurosurgery 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The circadian clock functions as a potent regulator of allergic reaction. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakao A, Nakamura Y, and Shibata S
  • 雑誌名: Allergy 巻: 70 ページ: 467-473
  • DOI: 10.1111/all.12596
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The mast cell-clock regulates blood histamine levels: implication for stress-induced exacerbation of allergy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakao A
  • 学会等名: 31th symposium of the Collegium Internationale Allergologicum
  • 発表場所: Charleston, USA
  • 年月日: 2016-04-03 – 2016-04-08
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Inhibition of IgE-Mediated Allergic Reaction By Pharmacologically Targeting the Circadian Clock. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Shibata S, Nakao A
  • 学会等名: 2016 AAAAI Annual Meeting
  • 発表場所: Los Angeles, USA
  • 年月日: 2016-03-04 – 2016-03-07
  • 国際学会
• [学会発表] Allergy:From Bench to Bedside and Beyond. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakao A
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-11-18 – 2015-11-20
  • 招待講演
• [学会発表] スギ花粉症患者好塩基球のスギ花粉に対する反応性の日内変動 (2015)
  • 著者名/発表者名: 安藤典子,中村勇規,石丸かよ子,島田眞路,中尾篤人
  • 学会等名: 第64回日本アレルギー学会学術大会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京都港区）
  • 年月日: 2015-05-26 – 2015-05-28
• [学会発表] IL-33依存性マスト細胞応答は時計遺伝子Clockにより制御される (2015)
  • 著者名/発表者名: 河内貴広,中村勇規,中尾篤人
  • 学会等名: 第64回日本アレルギー学会学術大会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京都港区）
  • 年月日: 2015-05-26 – 2015-05-28
• [学会発表] レスベラトロール二量体であるε-ビニフェリンによるIgE依存性アレルギー反応の抑制効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 齋藤一歩,大岡杏子,久本雅嗣，奥田徹,中尾篤人
  • 学会等名: 第64回日本アレルギー学会学術大会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京都港区）
  • 年月日: 2015-05-26 – 2015-05-28
• [備考] 山梨大学医学部免疫学講座ホームページ
  • URL: http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/para0imm/kenkyuu/kenkyuu.php