CD26分子の新型コロナウイルス感染症（MERS）への役割及び新規治療法開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26670486
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 森本 幾夫 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員教授 (30119028)
• 研究分担者: 岩田 哲史 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (00396871) ; 大沼 圭 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10396872)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: (1) MERS感染症 / コロナウイルス / CD26/DPPⅣ / 重症呼吸器感染症 / ヒト化CD26抗体 / アポトーシス / エピトープ / トランスジェニックマウス

研究実績の概要

MERSコロナウイルス感染症(MERS－CoV)は、中東地域で発生している重症呼吸器感染症で、有効なワクチンや治療法は存在しない。MERS－CoVの受容体はCD26の為、異なるCD26エピトープと反応するCD26単クローン抗体及びヒト化CD26抗体を用いてMERS－CoV感染に関与するCD26ドメインの解析を行った。
2F9抗体はCD26のADA(Adenosine deaminase)の結合ドメインと反応し(aa358の近傍)、すべての感染を抑制し、2F9抗体とは異なるエピトープと反応するヒト化CD26抗体は（aa248 to 358）部分的に感染を抑制した。このようにMERS－CoVは主としてCD26のADA結合ドメインに結合することを明らかにした。MERS－CoVはヒトCD26陽性JurkatＴ細胞株に感染しアポトーシスを生じるが、このことからMERS感染によりCD26陽性T細胞がアポトーシスを生じ減少し免疫不全を生じる可能性を示唆した。次にMERS－CoVはマウスにおいてその感染は成立しない。そこでヒトCD26トランスジェニック(Tg)マウスをテキサス大学のDr.Tsengのグループと共同して作成を行ない、これら抗体の感染抑制実験を行った。CD26はDPPⅣという酵素を含みインスリン分泌を調節するGLP－Ⅰがその基質のため、DPPⅣ酵素の高発現によりGLP－Ⅰが切断され不活性化され、マウスは低インスリン分泌となり高血糖症状が生じ、マウスコロニーを増やすことが困難であった。その中でline52は継代に成功でき、当マウスはMERS感染が成立し、急性呼吸器感染症を生じて数日以内に死亡することを確認した。このCD26Tgのマウスを用いて上記の抗体がMERS感染防御や治療に用いうるかの可能性を検討する予定で、現在継代して感染実験に必要なマウスを数多く得るという状態である

研究成果

• [雑誌論文] DPP4 in anti-tumor immunity: going beyond the enzyme (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Hatano R, MorimotoC
  • 雑誌名: Nat Immunol 巻: 16 ページ: 791-792
  • DOI: 10.1038/ni.3210
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of two commercial ELISAs against an in-house ELISA for measuring soluble CD26 in human serum (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Saito T, Hatano R, Hosono O, Iwata S, Dang NH, Ninomiya H, Morimoto C
  • 雑誌名: J Clin Lab Anal 巻: Mar29 ページ: 106-111
  • DOI: 10.1002/jcla.2173
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Modulation of immunological responses and amelioration of collagen-induced arthritis by the novel roxithromycin derivative 5-I (2015)
  • 著者名/発表者名: Otsuki N, Iwata S, Yamada T, Hosono O, Dang NH, Hatano R, Ohnuma K, Morimoto C
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 4 ページ: 562-570.
  • DOI: 10.3109/14397595.2014.983262
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of pulmonary GVHD by IL-26+CD4 T lymphocytes through CD26/caveolin-1 interaction (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Hatano R, Aune TM, Otsuka H, Iwata S, Dang NH, Yamada T, Morimoto C
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 194 ページ: 3697-3712
  • DOI: 10.4049/jimmunol.14027
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CD26-mediated induction ofEGR2 and IL-10 as potential regulatory mechanism for CD26 costimulatory pathway (2015)
  • 著者名/発表者名: Hatano R, Ohnuma K, Otsuka H, Komiya E, Taki I, Iwata S, Dang NH, Okumura K, Morimoto C
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 16 ページ: 791-792
  • DOI: 10.4049/jimmunol.140214
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The role of Cas-L/NEDD9 as a regulator of collagen-induced arthritis in a murine model (2015)
  • 著者名/発表者名: 3)Katayose T, Iwata S, Oyaizu N, Hosono O, Yamada T, Dang NH, Hatano R, Tanaka H, Ohnuma K, Morimoto C
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 25 ページ: 1069-1075
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.03.156
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] CD26の機能と治療応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森本幾夫
  • 学会等名: 中皮腫シンポジウム
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2015-12-26 – 2015-12-26
  • 招待講演
• [学会発表] CD26 Is a Novel Target of Treatment for Tumor Progression and Its Related Bone Disease in Multiple Myelom (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishida H, Morimoto C, Sakamoto M, Yamada T
  • 学会等名: The 57th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
  • 年月日: 2015-12-05 – 2015-12-08
  • 国際学会
• [学会発表] CD26抗体を基盤とするトランスレーショナルリサーチ (2015)
  • 著者名/発表者名: 森本幾夫
  • 学会等名: 第57回日本小児血液・がん学会
  • 発表場所: 山梨県山梨市
  • 年月日: 2015-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] CD26 promotes invasiveness of malignant pleural mesothelioma cell via upregulation of periosti (2015)
  • 著者名/発表者名: 古宮栄利子, 山崎裕人, 山田健人, 森本幾夫
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] Antitumor activity of anti-CD26 humanized monoclonal antibody conjugated with triptolide via intranulear transportatio (2015)
  • 著者名/発表者名: 林睦, 間所裕子, 山田幸司, 西田浩子, 坂元亨宇, 森本幾夫, 山田健人
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] Clinical significance of soluble CD26 in malignant pleural mesothelioma (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto N, Ohｎuma K, Aoe K, Hosono O, Yamada T, Kishimoto T, Morimoto C
  • 学会等名: 16th World Conference of Lung Cancer
  • 発表場所: Denver, USA
  • 年月日: 2015-09-06 – 2015-09-09
  • 国際学会
• [学会発表] First -in- human phase I administration of YS110, a monoclonal antibody directed against the CD26 immunostimulatory molecule in advanced cancer patients (2015)
  • 著者名/発表者名: Angevin E, Isambert N,Trillet-Lenoir VN,You V, Alxandre J, Zalcman G, Viel P, Farace F, Valleix F, Podoll T, Kuramochi Y, Miyashita I, HosonoO, Dang NH, Ohnuma K, Yamada T, Kaneko Y, Morimoto C.
  • 学会等名: The 2015 ASCO
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2015-05-29 – 2015-06-02
  • 国際学会
• [学会発表] T細胞共刺激分子CD26に基づく全身性エリテマトーデスの病態および疾患活動性の新規バイオマーカーの探索. (2015)
  • 著者名/発表者名: 波多野良, 大沼圭, 石井智徳, 岩田哲史, 奥村康, 関川巖, 森本幾夫
  • 学会等名: 第59回日本リウマチ学会学術集会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市
  • 年月日: 2015-04-23 – 2015-04-25
• [学会発表] Clinical significance of soluble CD26 in malignant pleural mesotheliom (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto N, Ohnuma K, Aoe K, Hosono O, Yamada T, Kishimoto T, Morimoto C
  • 学会等名: The 103th Annual Meeting of American Association of Cancer Research
  • 発表場所: Philadelphia, USA.
  • 年月日: 2015-04-18 – 2015-04-22
  • 国際学会
• [産業財産権] CD26抗体と他の抗がん剤とを組み合わせた癌治療用組成物 (2015)
  • 発明者名: 山田健人，林睦、山田幸司、森本幾夫、岡本俊博、金子有太郎
  • 権利者名: 山田健人，林睦、山田幸司、森本幾夫、岡本俊博、金子有太郎
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-179672
  • 出願年月日: 2015-09-11