iPS細胞とヒト疾患モデルマウスを用いたSTAT1シグナル異常症の病態解析

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26670501
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 小林 正夫 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 教授 (00162016)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 食細胞 / iPS細胞 / 原発性免疫不全症 / STAT1

研究実績の概要

STAT1異常症には機能喪失型と機能獲得型の２種類の変異があり，異なった表現型を生じることが明らかにされている。それぞれのタイプの患者さんから疾患特異的iPS細胞樹立を開始している。今年度はそれぞれの患者さんの骨髄細胞から，京都大学iPS研究所の協力を得て，機能喪失型と機能獲得型の表現型を有したiPS細胞の作製に着手している。同時に，患者さん骨髄細胞から分化誘導した食細胞の機能解析を平行して行い，作製されたiPS細胞と骨髄から直接分化した細胞の機能比較を行っている。患者骨髄からはマクロファージ，破骨細胞を誘導する実験系を確立し，機能喪失型では正常コントロールと比較してより活性の高い破骨細胞が多く誘導されることが判明している。一方，機能獲得型から誘導された破骨細胞はほぼ正常コントロールと同程度であることから，破骨細胞を含めた食細胞の表現型が異なっていることが明らかとされた。現在，iPSを食細胞系に分化誘導しての機能変化の実験に着手している。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

疾患特異的iPS細胞の作製に時間を要しているため，また確認できた細胞の機能解析にはかなりの期間を要する。従って，その間を利用して，患者さんから得た骨髄細胞からの分化誘導実験を行い，確固たるデータを得ておくことで，iPS細胞との比較を容易にできるようには準備をしている。

今後の研究の推進方策

患者骨髄を用いた培養系からの機能解析は確実に進行しているので，iPS細胞が完成した時点で，速やかに分化誘導実験，機能解析ができる準備はしている。同時に骨髄細胞とiPSから分化誘導された造血細胞，マクロファージ系を比較できるように，その実験系を確立している。

研究成果

• [雑誌論文] he International Immune Tolerance Induction Study and its follow-up study on Japanese hemophilia A patients with inhibitors (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka A, Ishii E, Ueno T, Usami I, Kobayashi M, Kobayashi R, Sotomatsu M, Shirahata A, Suzuki T, Taki M, Ishida Y, Matsushita T, Shima M, Nogami K, Sakai M,Kigasawa H, Hukutake K
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 101 ページ: 362-368
  • DOI: 10.1007/s12185-015-1734-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic correction of HAX1 in induced pluripotent stem cells from a patient with severe congenital neutropenia improves defective granulopoiesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Morishima T, Watanabe K, Niwa A, Hirai H, Saida S, Tanaka T, Kato I, Umeda K, Hiramatsu H, Saito MK, Matsubara K, Adachi S, Kobayashi M, Nakahata T, Heike T
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 99 ページ: 19-27
  • DOI: 10.3324/haematol.2013.083873
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Simple diagnosis of STAT1 gain-of-function alleles in patients with chronic mucocutaneous candidiasis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizoguchi Y, Tsumura M, Okada S, Hirata O, Minegishi S, Imai K, Hyakuna N, Muramatsu H, Kojima S, Ozaki Y, Imai T, Takeda S, Okazaki T, Ito T, Yasunaga S, Takihara Y, Bryant VL, Kong XF, Cypowyj S, Boisson-Dupuis S, Puel A, Casanova JL, Morio T, Kobayashi M
  • 雑誌名: Journal of Leukocyte Biology 巻: 95 ページ: 667-676
  • DOI: 10.1189/jlb.0513250
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of Mucor velutinosus in a blood culture after autologous peripheral blood stem cell transplantation: a pediatric case report (2014)
  • 著者名/発表者名: Joichi Y, Chijimatsu I, Yarita K, Kamei K, Miki M, Onodera M, Harada M, Yokozaki M, Kobayashi M, Ohge H
  • 雑誌名: Medical Mycology Journal 巻: 55 ページ: E43-48
  • DOI: org/10.3314/mmj.55.E43
  • 査読あり
• [雑誌論文] A 2-year-old Japanese girl with TNF receptor-associated periodic syndrome: A case report of the youngest diagnosed proband in Japan (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasumura J, Wago M, Okada S, Nishikomori R, Takei S, Kobayashi M
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 20 ページ: 1-4
  • 査読あり
• [学会発表] STAT1 gain-of-function in patients with chronic mucocutaneous candidiasis can be detected by the excessive phosphorylation of STAT1 in peripheral blood monocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoko Mizoguchi, Satoshi Okada, Miyuki Tsumura, Osamu Hirata, Shizuko Minegishi, Jean-Laurent Casanova, Tomohiro Morio, Masao Kobayashi
  • 学会等名: The 56th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Francisco, CA, USA
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] Excessive Nitric Oxide production of CGD neutrophils induces the down-regulation of NOS3 and EDN1 expression in human endothelial cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akari N. Utsunomiya, Miyuki Tsumura, Norioki Ohno, Mizuka Miki, Hiroshi Kawaguchi, Kazuhiro Nakamura and Masao Kobayashi
  • 学会等名: The 56th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Francisco, CA, USA
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] Early elimination of Factor VIII inhibitor by ITI with high dose immunoglobulin in hemophilia A children (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoko Mizoguchi, Aya Furue, Ikue Chijimatsu, Mizuka Miki, Keita Tomioka, Nakao Konishi, Atsushi Ono, Hiroshi Kawaguchi, Kazuhiro Nakamura and Masao Kobayashi
  • 学会等名: WORLD FEDERATION OF HEMOPHILIA, 2014 World Congress
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 2014-05-11 – 2014-05-15