iPS細胞とヒト疾患モデルマウスを用いたSTAT1シグナル異常症の病態解析

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26670501
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 小林 正夫 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 教授 (00162016)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: STAT1 / iPS細胞 / 単球機能 / 破骨細胞

研究実績の概要

転写因子STAT1異常症はSTAT1遺伝子の機能喪失型変異と機能獲得型変異があり，それぞれ異なった表現型を示すことが知られている。それぞれの患者から疾患特異的iPS細胞を樹立し，iPS細胞を造血系から骨髄系細胞への分化を行い，最終的には単球系への分化を試みた。機能喪失型変異は主として単球系細胞の機能異常が認められるので，iPS細胞からの分化した単球を用いた機能解析を行った。単球でのIFNγ刺激に対するSTAT1分子のリン酸化異常をiPS細胞で確認出来たが，転写活性の低下まで確認することは現段階では確立されていない。患者細胞とiPS細胞での分化した細胞で十分に病態を反映できているか，今後の検討が必要である。また，患者骨髄細胞からの破骨細胞への分化を行い，機能喪失型では正常コントロールと比較してより活性の高い破骨細胞が多く誘導されることを確認した。現在iPS細胞からの破骨細胞への分化を試みている。また機能獲得型変異から樹立したiPS細胞を用いた，単球分化でのSTAT1分子のリン酸化の亢進について検討を継続している。それぞれの異常からの樹立したiPS細胞を用いて，単球系細胞でのSTAT1分子のリン酸化の低下と亢進を確認することで，病態の一部を反映することが可能となるであろう。

研究成果

• [雑誌論文] Impairment of IL-17A/F immunity to Candida and IFN-γ immunity to Mycobacterium in humans with inherited RORγT deficiency. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okada S, Markle JG, Deenick EK, Federico Mele F, Averbuch D, Kobayashi M, Abel L, Cooper AM, Notarangelo LD, Boisson-Dupuis S, Puel A, Sallusto F, Bustamante J, Tangye SG, Casanova JL
  • 雑誌名: Science 巻: 349 ページ: 606-613
  • DOI: 10.1126/science.aaa4282.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mosaicism of an ELANE mutation in an asymptomatic mother in a familial case of cyclic neutropenia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirata O, Okada S, Tsumura M, Ohtsubo M, Karakawa S, Matsumura I, Kimura Y, Maihara T, Yasunaga S, Takihara Y, Ohara O, Kobayashi M:
  • 雑誌名: Journal of Clinical Immunology 巻: 35 ページ: 512-516
  • DOI: 10.1007/s10875-015-0165-1.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and telomere length predicts response to immunosuppressive therapy in pediatric aplastic anemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Narita A, Muramatsu H, Sekiya Y, Okuno Y, Sakaguchi H, Nishio N, Yoshida N, Wang X, Xu Y, Kawashima N, Doisaki S, Hama A, Takahashi Y, Kudo K, Moritake H, Kobayashi M, Kobayashi R, Ito E, Yabe H, Ohga S, Ohara A, Kojima S.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 100 ページ: 1546-1552
  • DOI: 10.3324/haematol.2015.132530.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] STAT3 is a critical cell intrinsic regulator of human unconventional T cell numbers and function. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wilson RP, Ives ML, Rao G, Lau A, Payne K, Kobayashi M, Holland SM, Casanova JL, Uzel G, Ma CS, Tangye SG, Deenick EK
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 212 ページ: 855-864
  • DOI: 10.1084/jem.20141992.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Monogenic mutations differentially impact the quantity and quality of T follicular helper cells in human primary immunodeficiencies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ma, CS, Wong N, Rao G, Avery DT, Torpy J, Hambridge T, Bustamate J, Okada S, Stoddard JL, Deenick EK, Pelham SJ, Payne K, Boisson-Dupuis S, Puel A, Kobayashi M, Arkwright PD, Kilic SS, Baghdadi JE, Nonoyama S, Minegishi Y, Holland SM, Casanova JL, Uzel G, Tangye S
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 136 ページ: 993-1006
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2015.05.036.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Impairment of IL-17 immunity to Candida and IFNγ immunity to Mycobacterium in humans with bi-allelic Rorc mutations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okada S, Markle J, Kobayashi M, Bustamante J, Casanova JL
  • 学会等名: The 57th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
  • 年月日: 2015-12-05 – 2015-12-08
  • 国際学会
• [学会発表] MSMD Patients with IFN-γ-STAT1 Signaling Defect Present Enhanced Osteoclastogenesis and Bone Resorption. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishimura S, Tsumura M, Hirata O, Reiko Kagawa, Mizoguchi Y, Okada S, Kobayashi M
  • 学会等名: The 57th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
  • 年月日: 2015-12-05 – 2015-12-08
  • 国際学会
• [学会発表] A comparison of myelopoiesis from induced pluripotent stem cells with a mutation in ELANE between cyclic neutropenia and sever congenital neutropenia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito S, Nishimura S, Tsumra M, Mizoguchi Y, Sakata S, Furue A, Kobayashi M
  • 学会等名: The 57th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
  • 年月日: 2015-12-05 – 2015-12-08
  • 国際学会
• [学会発表] 好中球異常症：診断と造血幹細胞移植 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林正夫
  • 学会等名: 第77回日本血液学会教育講演
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-18
  • 招待講演