iPS細胞を用いた先天性骨髄不全症候群からの白血病発症機序解明とその治療法の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26670511
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 海老原 康博 東京大学, 医科学研究所, 特任准教授 (40302608)
• 研究分担者: 大津 真 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (30361330) ; 望月 慎史 東京大学, 医科学研究所, 特任助教 (90349473)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 先天異常学

研究実績の概要

好中球エラスターゼをコードしているELANE遺伝子に変異を持つ重症先天性好中球減少症（SCN）は先天性骨髄不全症候群の一つである。この重症先天性好中球減少症患者から我々が樹立したiPS細胞（SCN-iPS細胞）は、血液細胞への分化誘導を行うと、G-CSFに対する反応低下により分化した好中球系への分化誘導は阻害されており、未熟な前骨髄球でのmaturation arrestを示すことから、重症先天性好中球減少症の病態をよく反映していると考えられた。同じELANE変異を持つ周期性好中球減少症（CyN）は重症先天性好中球減少症と異なり、経過中に白血病の発症は認められていない。このことから、周期性好中球減少症患者からiPS細胞を作製して、SCN-iPS細胞からの血液細胞への分化誘導と比較することにより、重症先天性好中球減少症の白血病発症機構の解明につながると考えた。周期性好中球減少症患者から、Sendaiウィルスを用いてYamanaka 4因子を遺伝子導入し、iPS細胞（CyN-iPS細胞）を樹立した。SCN-iPS細胞では好中球系への分化が抑制されていたが、樹立したCyN-iPS細胞を血液細胞に分化させると、コントロールと同程度の血液細胞が誘導され、G-CSFに対する反応もコントロールと同程度であった。今後、SCN-iPS細胞とCyN-iPS細胞から血液細胞を分化誘導してその過程で発現される遺伝子を比較することを予定しており、その結果、ELANE変異とは別の重症先天性好中球減少症や周期性好中球減少症の病態に関与する遺伝子の発見や重症先天性好中球減少症の白血病発症機構の解明に寄与するものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Allogeneic stem cell transplantation for patients with acute myeloid leukemia developing from severe congenital neutropenia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ebihara Y, Ishikawa K, Mochizuki S, Tanaka R, Manabe A, Iseki T, Maekawa T, Tsuji K.
  • 雑誌名: Br J Haematol. 巻: 164 ページ: 451-464
  • DOI: 10.1111/bjh.12638
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of sex incompatibility on the outcome of single-unit cord blood transplantation for adult patients with hematological malignancies. Bone Marrow Transplant. (2014)
  • 著者名/発表者名: Konuma T, Kato S, Ooi J, Oiwa-Monna M, Ebihara Y, Mochizuki S, Yuji K, Ohno N, Kawamata T, Jo N, Yokoyama K, Uchimaru K, Tojo A, Takahashi S.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 49 ページ: 634-9
  • DOI: 10.1038/bmt.2014.10.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of ABO blood group incompatibility on the outcome of single-unit cord blood transplantation following myeloablative conditioning. (2014)
  • 著者名/発表者名: Konuma T, Kato S, Ooi J, Oiwa-Monna M, Ebihara Y, Mochizuki S, Yuji K, Ohno N, Kawamata T, Jo N, Yokoyama K, Uchimaru K, Tojo A, Takahashi S.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant. 巻: 20 ページ: 577-81
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2013.12.563.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acquired deficiency of A20 results in rapid apoptosis, systemic inflammation, and abnormal hematopoietic stem cell function. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A, Nakata Y, Ueda T, Yamasaki N, Ebihara Y, Tsuji K, Honda Z, Takubo K, Suda T, Oda H, Inaba T, Honda H.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 ページ: e87425
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0087425.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impaired hematopoietic differentiation of RUNX1-mutated induced pluripotent stem cells derived from FPD/AML patients. Leukemia, (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakurai M, Kunimoto H, Aatanabe N. Fukuchi Y, Yuasa S, Yamazaki S, Nishimura T, Sadahira K, Fukuda K,Okano H, Nakauchi H, Morita Y, Matsumura I, Kudo K, Ito E, Ebihara Y, Tsuji K, Harada Y, Harada H, Okamoto S, Nakajima H.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 28 ページ: 2344-54
  • DOI: 10.1038/leu.2014.136.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vitro expansion of CD34+CD38- cells under stimulation with hematopoietic growth factors on AGM-S3 cells in juvenile myelomonocytic leukemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakashita K, Kato I, Daifu T, Sada S, Hiramatsu H, Nishinaka Y, Ebihara Y, Ma F, Matsuda K, Saito S, Hirabayashi K, Kurata T, Uyen LT, Nakazawa Y, Tsuji K, Heike T, Nakahata T, Koike K.
  • 雑誌名: Leukemia. 巻: 29 ページ: 606-14
  • DOI: 10.1038/leu.2014.239.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] RCCに対して同種臍帯血移植を施行した2例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 海老原 康博, 望月 慎史, 大津 真, 辻 浩一郎
  • 学会等名: 日本小児血液・がん学会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山県岡山市）
  • 年月日: 2014-11-28 – 2014-11-30
• [図書] 遺伝子医学MOOK(1349-2527)27号 (2015)
  • 著者名/発表者名: 海老原 康博
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: メディカル ドゥ