メラノーマの発症・進展を劇的に抑制できる革新的分子標的療法の開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26670525
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 加藤 昌志 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (10281073)
• 研究分担者: 武田 湖州恵 中部大学, 生命健康科学部, 准教授 (80345884)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: メラノーマ / BRAF変異 / RET / バイオマーカー / 分子標的療法

研究実績の概要

【目的】日本人のメラノーマでは、BRAF変異の無いものが多いにもかかわらず、メラノーマに対する有効な治療法は限られている。ゆえに、BRAF変異の無いメラノーマに対して有効なバイオマーカーや予防・治療法を開発することは極めて重要である。本研究では、動物モデル（RET-マウス）におけるメラノーマを対象とし、BRAF変異の有無に関係なく、メラノーマの発症・進展を抑制することができる分子標的療法およびバイオマーカーの開発に挑戦した。さらに、動物で得られた成果の一部をヒトのメラノーマで確認し、臨床応用のための基礎データの提供をめざした。
【成果の概要】代表者等は、先行研究において、皮膚メラノサイト系良性腫瘍を100%発症し、高率（約65%）にBRAF変異の無いメラノーマを発症するRET-トランスジェニックマウス（RET-マウス）の樹立に成功している。本研究では、まず、1個体のRET-マウスに同時に発症した良性腫瘍とメラノーマを用いてマイクロアレイ解析を施行し、良性腫瘍の悪性転化の際に発現が変化する分子群をピックアップした。次に、過去に癌との関連性の報告が少ない分子に着目して分子機能を調べ、メラノーマの発症・進展を抑制する効果のある分子を選別した。さらに、国際共同研究により、IL-4やT細胞を介した免疫療法を動物レベルで提案した。最後に、ヒトのメラノーマ組織を用いて、動物での成果を一部検証するとともに、バイオマーカとしての有効性を検証した。
【成果の意義・重要性】本研究期間中に、メラノーマのバイオマーカーおよび分子標的療法の候補となりうる複数の分子を提案できた。

研究成果

• [国際共同研究] Universite Paris Descartes/Universite Paris Est/INSERM(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: Universite Paris Descartes/Universite Paris Est/INSERM
  • 他の機関数: 4
• [国際共同研究] Hopitaux Universitaires de Geneve(スイス)
  • 国名: スイス
  • 外国機関名: Hopitaux Universitaires de Geneve
• [国際共同研究] University of Dhaka/Institute of Public Health Nutrition/BSMMU(バングラデシュ)
  • 国名: バングラデシュ
  • 外国機関名: University of Dhaka/Institute of Public Health Nutrition/BSMMU
• [雑誌論文] A comprehensive study including monitoring, assessment of health effects and development of a remediation method for chromium pollution (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshinaga M, Ninomiya H, Al Hossain MMA, Sudo M, Akhand AA, Ahsan N, Alim MA, Khalequzzaman M, Iida M, Yajima I, Ohgami N, Kato M.
  • 雑誌名: Chemosphere 巻: 201 ページ: 667-75
  • DOI: 10.1016/j.chemosphere.2018.03.026
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Inflammation drives nitric oxide synthase 2 expression by γδ T cells and affects the balance between melanoma and vitiligo associated melanoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Douguet L, Bod L, Labarthe L, Lengagne R, Kato M, Couillin I, Prevost-Blondel A.
  • 雑誌名: OncoImmunology 巻: - ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IL4-induced gene 1 promotes tumor growth by shaping the immune microenvironment in melanoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Bod L, Lengagne R, Wrobel L, Ramspott JP, Kato M, Avril M-F, Castellano F, Molinier-Frenkel V, Prevost-Blondel A.
  • 雑誌名: OncoImmunology 巻: 6 ページ: e1278331
  • DOI: 10.1080/2162402X.2016.1278331
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Arsenic-mediated hyperpigmented skin via NF-kappa B/Endothelin1 signaling in an originally developed hairless mouse model (2017)
  • 著者名/発表者名: Yajima I, Kumasaka MY, Iida M, Osino R, Tanihata H, Al Hossain A MM, Ohgami N, Kato M.
  • 雑誌名: Arch Toxicol 巻: 91 ページ: 3507-16
  • DOI: 10.1007/s00204-017-1975-0
  • 査読あり
• [学会発表] 異分野融合による次世代衛生学の構築への挑戦 (2018)
  • 著者名/発表者名: 加藤昌志
  • 学会等名: 第88回日本衛生学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒ素誘導性黒皮症モデルマウスの樹立とその解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高木満里絵、矢嶋伊知朗、加藤昌志
  • 学会等名: 第88回日本衛生学会学術総会
• [学会発表] ヒ素による癌悪性化メカニズムの解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 橋本和宜、矢嶋伊知朗、大神信孝、加藤昌志、辻良明
  • 学会等名: 第88回日本衛生学会学術総会
• [学会発表] モデルマウスを用いたヒ素誘導性黒皮症の発症機構解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 矢嶋伊知朗、加藤昌志
  • 学会等名: 第17回分子予防環境医学研究会
• [学会発表] ヒ素刺激下における原がん遺伝子CREBの新規活性化機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 橋本和宜、矢嶋伊知朗、大神信孝、加藤昌志、辻良明
  • 学会等名: 第17回分子予防環境医学研究会
• [学会発表] 環境因子により誘発される疾患としてのアレルギー・癌・難聴 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加藤昌志
  • 学会等名: 第48回 日本職業・環境アレルギー学会
  • 招待講演
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科 研究室紹介ホームページ
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/laboratory/basic-med/social-science/environmental-health/
• [備考] 環境労働衛生学 独自ホームページ
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/hygiene/
• [産業財産権] 白斑毒性及び黒皮症毒性の試験方法 (2017)
  • 発明者名: 加藤昌志、飯田真智子
  • 権利者名: 名古屋大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2017/017957