酸素化休止期腫瘍細胞の感受性をも加味した局所腫瘍制御向上の試み

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26670556
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 増永 慎一郎 京都大学, 原子炉実験所, 教授 (80238914)
• 研究分担者: 田野 恵三 京都大学, 原子炉実験所, 准教授 (00183468) ; 宮武 伸一 大阪医科大学, 医学部, 特別職務担当教員(教授) (90209916)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 放射線治療生物学 / 中性子捕捉療法 / 低酸素腫瘍細胞 / 腫瘍内微小環境 / p53 status / HIF-1 alpha / ビグアナイド系抗糖尿病薬剤 / メトフォルミン

研究実績の概要

p53が野生型及び変異型の腫瘍細胞を用いて、中性子捕捉化合物との共培養時の酸素濃度との関係を解析したところ、常酸素下に比べ低酸素下では、硼素-10の取込み量が有意に減少し、中性子捕捉化合物としてBSH (Sodium Mercaptoundecahydrododecaborate-10B)よりも、BPA (L-para-Boronophenylalanine-10B)を使用した際に、この低下が顕著であり、p53変異型よりも、野生型の腫瘍細胞において顕著に減少した。また、常酸素下では、BSHよりもBPAからの10Bが、低酸素下では、BPAよりもBSHからの10Bが、培養腫瘍細胞内に有意に多く取り込まれた。以上より、P53が変異していることが多い腫瘍組織においては、野生型の正常組織と比べると、低酸素下における10Bの取込み能の低下の影響をやや受けにくく、より均一に10Bが分布でき得ると考えられ、低酸素下での10B分布を考慮すると、BSHを用いた方がより有用と考えられた。

他方、HIF-1αをknock-outしたマウス扁平上皮癌SCCVII腫瘍細胞を確立させ、培養状態及び固形腫瘍作成後のメトフォルミンに対する感受性を解析したところ、HIF-1αの欠損が、グルコース枯渇下培養状態でのメトフォルミンに対する感受性を増強させ、常酸素下と比べ、低酸素下培養におけるメトフォルミンに対する感受性を顕著に増強させることが明らかとなった。さらには、HIF-1αの欠損が、固形腫瘍のメトフォルミンを併用した放射線感受性を顕著に増強することも明らかとなった。以上より、腫瘍細胞のHIF-1αの欠損が、グルコース枯渇下や低酸素下におけるメトフォルミンの抗腫瘍効果を増強し得ることが初めて明らかとなり、抗腫瘍効果を損ねると考えられている腫瘍内微小環境の影響を克服するための新たな手法を垣間見ることができた。

研究成果

• [雑誌論文] Evaluation of a novel sodium borocaptatecontaining unnatural amino acid as a boron delivery agent for neutron capture therapy of the F98 rat glioma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Futamura G, Kawabata S, Nonoguchi N, Hiramatsu R, Toho T, Tanaka H, Masunaga S, Hattori Y, Kirihata M, Ono K, Kuroiwa T, Miyatake S.
  • 雑誌名: Radiat. Oncol. 巻: 12 ページ: 26
  • DOI: 10.1186/s13014-017-0765-4.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The effect of oxygen pressure during incubation with a 10B-carrier on 10B uptake capacity of cultured p53 wild-type and mutated tumor cells - Dependency on the p53 status of tumor cells and the type of 10B-carrier. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Tatebe H, Nishimura Y, Tano K, Sanada Y, Moriwaki T, Sakurai Y, Tanaka H, Suzuki M, Kondo N, Maruhashi A and Ono K
  • 雑誌名: Int. J. Radiat. Biol. 巻: 92 ページ: 187-194
  • DOI: 10.3109/09553002.2016.1137104.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comparison of the pharmacokinetics between L-BPA and L-FBPA using the same administration dose and protocol: a validation study for the theranostic approach using [18F]-L-FBPA positron emission tomography in boron neutron capture therapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Hattori Y, Ohta Y, Ishimura M, Nakagawa Y, Sanada Y, Tanaka H, Fukutani S, Masunaga S, Hiraoka M, Ono K, Suzuki M, Kirihata M.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 16 ページ: 859-868
  • DOI: 10.1186/s12885-016-2913-x.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA damage induced by boron neutron capture therapy is partially repaired by DNA ligase IV. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kondo N, Sakurai Y, Hirota Y, Tanaka H, Watanabe T, Nakagawa Y, Narabayashi M, Kinashi Y, Miyatake S, Hasegawa M, Suzuki M, Masunaga S, Ohnishi T, Ono K.
  • 雑誌名: Radiat. Environ. Biophys. 巻: 55 ページ: 89-94
  • DOI: 10.1007/s00411-015-0625-2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 「臓器温存治療を目指して」治療生物学的および放射線治療医的視点から見た中性子捕捉療法の特性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 増永慎一郎、鈴木 実、田野恵三、真田悠生、小野公二
  • 雑誌名: 日本口腔腫瘍学会誌 巻: 28 ページ: 134-147
• [学会発表] 治療生物学的および放射線腫瘍学的視点から見たホウ素中性子捕捉療法の特性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 増永慎一郎、櫻井良憲、鈴木 実、田中浩基、田野恵三、近藤夏子、渡邉 翼、真田悠生、高田卓志、玉利勇樹、丸橋 晃、小野公二
  • 学会等名: 第19回癌治療増感研究シンポジウム、次世代がん治療を創ろう～高精度放射線・粒子線・創薬・免疫・温熱～
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2017-02-03 – 2017-02-04
  • 招待講演
• [学会発表] 10B化合物との共培養時における酸素分圧が及ぼす培養細胞の10B取込能への影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 増永慎一郎、建部仁志、西村恭昌、田野恵三、真田悠生、櫻井良憲、田中浩基、鈴木実、近藤夏子、丸橋晃、小野公二
  • 学会等名: 日本放射線腫瘍学会第29回学術大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-11-25 – 2016-11-27
• [学会発表] Effect of oxygen pressure during incubation with a 10B-carrier on 10B uptake capacity of cultured p53 wild－type and mutated tumor cells with reference to dependency on p53 status of tumor cells and types of 10B-carriers. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Tatebe H, Nishimura Y, Tano K, Sanada Y, Sakurai Y, Tanaka H, Suzuki M, Kondo N, Watanabe T, Takata T, Fujimoto N, Maruhashi A, Ono K.
  • 学会等名: the 17th International Congress on Neutron Capture Therapy
  • 発表場所: Columbia, Missouri, USA
  • 年月日: 2016-10-02 – 2016-10-07
  • 国際学会
• [学会発表] Radiosensitivity and Capacity to Recover from Radiation-Induced Damage in Pimonidazole-Unlabeled Oxygenated Intratumor Quiescent Cells Depend on p53 Status of Tumor Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Tano K, Sanada Y, Sakurai Y, Tanaka H, Suzuki M, Maruhashi A, Ono K
  • 学会等名: the 58th Annual Meeting of the American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO)
  • 発表場所: Boston, MA, USA
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-28
• [学会発表] BNCTを含む放射線治療において腫瘍内酸素状況が及ぼす局所制御率と肺転移能への影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 増永慎一郎
  • 学会等名: 第13回日本中性子捕捉療法学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-08-06 – 2016-08-07
  • 招待講演
• [学会発表] 培養時における酸素分圧が及ぼす10B化合物からの10Bの培養細胞への取り込み能への影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 増永慎一郎、建部仁志、西村恭昌、真田悠生、櫻井良憲、田中浩基、鈴木実、近藤夏子、高田卓志、渡邉翼、丸橋晃、小野公二
  • 学会等名: 第54回日本放射線腫瘍学会生物部会学術大会
  • 発表場所: 難波、大阪
  • 年月日: 2016-07-16
• [学会発表] 抗腫瘍効果から見た中性子捕捉療法の治療生物学的解釈 (2016)
  • 著者名/発表者名: 増永慎一郎、櫻井良憲、鈴木 実、田中浩基、丸橋 晃、田野恵三、真田悠生、近藤夏子、渡邉 翼、高田卓志、小野公二
  • 学会等名: 第45回放射線による制癌シンポジウム
  • 発表場所: 難波、大阪
  • 年月日: 2016-07-15
  • 招待講演
• [学会発表] Significance of fractionated administrations of thalidomide combined with gamma-ray irradiation from the viewpoint of local tumor response and lung metastasis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Sanada Y, Moriwaki T, Tano K, Sakurai Y, Tanaka H, Suzuki M,, Narabayashi M, Watanabe T, and Ono K.
  • 学会等名: the 2016 Annual Meeting of the American Roentgen Ray Society
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2016-04-17 – 2016-04-22
  • 国際学会
• [学会発表] 酸素化された休止期腫瘍細胞における放射線感受性と放射線損傷からの回復能のp53依存性について (2016)
  • 著者名/発表者名: 増永慎一郎、櫻井良憲、田中浩基、鈴木 実、丸橋 晃、小野公二
  • 学会等名: 第75回日本医学放射線学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-04-14 – 2016-04-17