腫瘍内低酸素がん細胞の動的平衡の時空間解析と放射線分割療法最適化への展開

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26670558
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 原田 浩 京都大学, 医学研究科, 准教授 (80362531)
• 研究分担者: 吉村 通央 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40597936) ; 小林 稔 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (40644894)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: がん / 放射線治療抵抗性 / 低酸素 / HIF-1 / 細胞動態

研究実績の概要

放射線治療後の再発がんが、主に原発腫瘍内の“低酸素がん細胞（血管から約70ミクロンほど離れて存在するがん細胞）”に由来することが知られている。これまでの研究で我々は、腫瘍内低酸素細胞に光のタグ（標識）を導入出来る人工遺伝子5HREp-Cre-ERT2とCAGp-floxed STOP-lucを構築し、「移植腫瘍内の低酸素領域に存在するがん細胞が、腫瘍の増殖過程で日々入れ替わっていること」を証明した（Harada. Nature Commun. 2012）。本研究で我々は、低酸素領域を構成するがん細胞が入れ替わるタイムスケールを明らかにすることを目的に、免疫組織化学染色実験とインビボイメージング実験を実施した。その結果、低酸素領域に存在するがん細胞はおよそ24-48時間で入れ替わることが明らかになった。また、遺伝子工学手法を用いて低酸素領域に存在するがん細胞特異的にアポトーシスを誘導した後、放射線治療を施した場合にがんの再発率が有意に低下することを証明し、当該領域のがん再発における重要性を明らかにすることが出来た。

研究成果

• [国際共同研究] University of Oxford(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: University of Oxford
• [雑誌論文] Hypoxia-inducible factor 1-mediated characteristic features of cancer cells for tumor radiaresistance. (2016)
  • 著者名/発表者名: *Harada H
  • 雑誌名: J Radiat Res 巻: 印刷中
  • DOI: doi: 10.1093/jrr/rrw012
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] H3K9me3 facilitates hypoxia-induced p53-dependent apoptosis through repression of APAK. (2016)
  • 著者名/発表者名: Olcina MM, Leszczynska K, Senra JM, Isa N, Harada H, Hammond EM.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 35 ページ: 793-799
  • DOI: doi: 10.1038/onc.2015.134.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Evaluation of tumor-associated stroma and its relationship with tumor hypoxia using dynamic contrast-enhanced CT and 18F-misonidazole PET in murine tumor models. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koyasu S, Tsuji Y, Harada H, Nakamoto Y, Nobashi T, Kimura H, Sano K, Koizumi K, Hamaji M, Togashi K.
  • 雑誌名: Radiology 巻: 278 ページ: 734-741
  • DOI: doi: 10.1148/radiol.2015150416.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PLK1 blockade enhances therapeutic effects of radiation by inducing cell cycle arrest at the mitotic phase. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue M, Yoshimura M, Kobayashi M, Morinibu A, Itasaka S, Hiraoka M, *Harada H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 ページ: 15666
  • DOI: doi: 10.1038/srep15666.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel method to visually determine the intracellular pH of xenografted tumor in vivo by utilizing fluorescent protein as an indicator. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Harada H, Hiraoka M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 464 ページ: 1151-1156
  • DOI: doi: 10.1016/j.bbrc.2015.07.095.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant IDH3alpha expression promotes malignant tumor growth by inducing HIF-1-mediated metabolic reprogramming and angiogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Zeng L, Morinibu A, Kobayashi M, Zhu Y, Wang X, Goto Y, Yeom CJ, Zhao T, Hirota K, Shinomiya K, Itasaka S, Yoshimura M, Guo G, Hammond EM, Hiraoka M, *Harada H.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 34 ページ: 4758-4766
  • DOI: doi: 10.1038/onc.2014.411.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] UCHL1 provides diagnostic and antimetastatic strategies due to its deubiquitinating effect on ​HIF-1α. (2015)
  • 著者名/発表者名: Goto Y, Zeng L, Yeom CJ, Zhu Y, Morinibu A, Shinomiya K, Kobayashi M, Hirota K, Itasaka S, Yoshimura M, Tanimoto K, Torii M, Sowa T, Menju T, Sonobe M, Kakeya H, Toi M, Date H, Hammond EM, Hiraoka M, *Harada H.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 ページ: 6153
  • DOI: doi: 10.1038/ncomms7153.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] がん細胞の糖代謝経路リプログラミングと放射線抵抗性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第18回国際癌治療増感研究シンポジウム
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2016-02-04 – 2016-02-04
  • 招待講演
• [学会発表] Importance of Hypoxic Niche; Lessons from Hypoxia and Cancer Biology. (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-02 – 2015-12-02
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular Biology for the Advancement of Cancer Radiotherapy; in the Past and the Future. (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 日本放射線腫瘍学会 第28回学術大会
  • 発表場所: 群馬
  • 年月日: 2015-11-19 – 2015-11-19
  • 招待講演
• [学会発表] Tumor Hypoxia, a Potent Inducer of Malignant Phenotypes of Cancer Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Harada
  • 学会等名: 2nd IFOM-Kyoto University Joint International Symposium
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-10-07 – 2015-10-07
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] IDH3-HIF-1経路によるがん細胞の糖代謝リプログラミング. (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第3回癌と代謝研究会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-07-16 – 2015-07-16
  • 招待講演
• [学会発表] 低酸素バイオロジーに基づく放射線治療の新展開 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 日本医学放射線学会（JRS）中四国地方会 放射線治療懇話会 特別講演
  • 発表場所: 山口
  • 年月日: 2015-06-27 – 2015-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] 放射線腫瘍学の視点でみる「がん幹細胞」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 広島大学病院放射線治療講演会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2015-06-25 – 2015-06-25
  • 招待講演
• [学会発表] 低酸素バイオロジー研究に於けるデータベースの活用例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第13回 がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 三島
  • 年月日: 2015-06-07 – 2015-06-07
  • 招待講演
• [学会発表] Tumor Hypoxia and Radioresistance. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Harada
  • 学会等名: The 15th International Congress for Radiation Research (ICRR2015)
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-05-27 – 2015-05-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] がん幹細胞と腫瘍内低酸素 -癌の診断と治療における重要性と展望- (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第74回 日本医学放射線学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-04-18 – 2015-04-18
  • 招待講演
• [備考] 京都大学 放射線生物研究センター 原田研究室 ホームページ
  • URL: http://radiotherapy.kuhp.kyoto-u.ac.jp/biology/index.html