NAFLDでの肝切除後肝再生障害における中枢神経性肝臓機能調節の有用性の解明

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26670599
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 井上 啓 金沢大学, 脳・肝インターフェースメディシン研究センター, 教授 (50397832)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 外科 / 肝切除 / 脂肪肝

研究実績の概要

非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)に伴う肝再生障害は、肝切除術後の肝不全の発症と密接に関与している。線維化を伴わない単純性脂肪肝においても、肝再生障害が発症しうるという事実は、実際の臨床の場において広く認識されている。このようなNAFLDにおける肝再生障害の危険性が知られる一方で、その病因および治療法については、十分に解明されていない。
中枢神経がインスリンや血中栄養素の変化を感知し、迷走神経を介して、糖脂質代謝調節など肝臓機能を制御することが知られている。また、迷走神経切除により、肝再生が遅延するなどの報告から、中枢神経・迷走神経が肝再生に密接に関連する可能性が指摘されている。代表者は、肝再生のマスターレギュレーターである転写因子STAT3が、中枢神経作用の肝臓におけるエフェクターであることを見出している。脂肪肝では、中枢神経・肝臓連関が破たんすることが知られているが、代表者は、脂肪肝での小胞体ストレスが肝STAT3の活性化障害を引き起こすことを明らかにしている。これらの知見は、NAFLDにおける肝再生障害に、中枢神経・迷走神経を介した肝STAT3活性化のメカニズムが関与している可能性を示唆している。
本年度には、脂肪肝での肝臓STAT3活性化阻害の原因である小胞体ストレスが、タンパク翻訳因子eIF2αのリン酸化を増加させ、肝再生を阻害する可能性を見出している。さらに、eIF2αリン酸化を減少させるGadd34の活性増強が、脂肪肝での肝切除後肝再生障害を軽減することを明らかにしている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度の研究計画において、脂肪肝における肝再生障害のメカニズムの解明を行い論文発表を行うなど、おおむね予定通りに順調に進展している。
次年度に向けて、中枢神経・肝臓連関と肝再生・肝臓ストレスとの関連の研究にも着手しており、次年度に引き続きその解析を行うことを予定であり、当初の計画に沿って順調に研究が進展している。

今後の研究の推進方策

今後、中枢神経・肝臓連関と肝再生・肝臓ストレスの関連について、検討を進めていく。具体的には、中枢神経・肝臓連関のメカニズムとその制御を解明し、そのメカニズムと小胞体ストレス・肝再生障害との関連、特に肝臓STAT3および迷走神経の重要性について検討を進めていく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Gadd34 regulates liver regeneration in hepatic steatosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inaba Y, Furutani T, Kimura K, Watanabe H, Haga S, Kido Y, Matsumoto M, Yamamoto Y, Harada K, Kaneko S, Oyadomari S, Ozaki M, Kasuga M, Inoue H.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 61 ページ: 1343-1356
  • DOI: 10.1002/hep.27619.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypothalamic orexin prevents hepatic insulin resistance via daily bidirectional regulation of autonomic nervous system in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki H, Tokai E, Nakamura Y, Takahashi K, Fujita M, Asaoka T, Kon K, Anzawa Y, Wada T, Takasaki I, Kimura K, Inoue H, Yanagisawa M, Sakurai T, Sasaoka T.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 64 ページ: 459-470
  • DOI: 10.2337/db14-0695.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular basis of brain-mediated regulation of hepatic glucose metabolism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue H.
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 5 ページ: 158-164
  • DOI: 10.1007/s13340-014-0185-8.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] p62/SQSTM1 Plays a Protective Role in Oxidative Injury of Steatotic Liver in a Mouse Hepatectomy Model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Haga S, Ozawa T, Yamada Y, Morita N, Nagashima I, Inoue H, Inaba Y, Noda N, Abe R, Umezawa K, Ozaki M.
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal. 巻: 21 ページ: 2515-2530
  • DOI: 10.1089/ars.2013.5391.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage-inducible C-type lectin underlies obesity-induced adipose tissue fibrosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Ikeda K, Suganami T, Komiya C, Ochi K, Shirakawa I, Hamaguchi M, Nishimura S, Manabe I, Matsuda T, Kimura K, Inoue H, Inagaki Y, Aoe S, Yamasaki S, Ogawa Y.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 19 ページ: 4982
  • DOI: 10.1038/ncomms5982.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alteration of energy metabolism in the pathogenesis of bile duct lesions in primary biliary cirrhosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Kakuda Y, Sato Y, Ikeda H, Shimoda S, Yamamoto Y, Inoue H, Ohta H, Kasashima S, Kawashima A, Nakanuma Y.
  • 雑誌名: J Clin Pathol. 巻: 67 ページ: 396-402
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2013-201815.
  • 査読あり
• [学会発表] NALFDに伴う肝再生障害におけるGadd34の役割の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香、尾崎倫孝、親泊政一、春日雅人、井上啓
  • 学会等名: 第26回分子糖尿病学シンポジウム
  • 発表場所: 高知市文化プラザ
  • 年月日: 2014-12-06
• [学会発表] Gadd34は脂肪肝での肝再生障害を改善する (2014)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香、松本道宏、春日雅人、井上啓
  • 学会等名: 第35回日本肥満学会
  • 発表場所: 宮崎シーガイアコンベンションセンター
  • 年月日: 2014-10-25
• [備考] 金沢大学脳・肝インターフェースメディシン研究センター井上研究室業績一覧
  • URL: http://inoue.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html