肝細胞癌HSP70のHLA Class Iに対する peptideの同定

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26670606
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 岡 正朗 山口大学, その他部局等, 学長 (70144946)
• 研究分担者: 吉村 清 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 免疫療法開発分野分野長 (30346564) [辞退] ; 恒富 亮一 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10420514)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 肝細胞癌 / ワクチン療法

研究実績の概要

我々はプロテオミクス解析により、肝細胞癌の特異的抗原タンパクとしてHSP70を同定し、HSP70-mRNA導入DC療法のPhase Iを切除不能・再発肝細胞癌患者を対象に施行した結果、12例中2例に腫瘍の完全消失 (CR) を得た。そこで、樹状細胞療法と比較して、より普遍的な癌ペプチド療法に転換することを考え、HSP70由来ペプチドを探索した。
始めに、HLA Peptide Binding Predictions Systemを用いて、HLAとの親和性が高いペプチドの検索を行った。HSP70ペプチドのHLA-A*2402、A*0201並びにA*0206に対するAffinity検索を行い、高いAffinityを有する15種類の候補を選んでペプチドを合成した。
次に、候補のペプチドをHSP70 mRNA導入樹状細胞療法を行った症例のPBMCとIL-2存在下で10日間培養し、その間に樹状細胞を誘導した。PBMCからCD8陽性細胞を抽出し、誘導した樹状細胞にペプチドをパルスしてCD8陽性細胞と7日間共培養した後、CD8陽性細胞をペプチドパルス腫瘍細胞と共培養してELISPOTアッセイを行った。その結果、A*2402かつA*0201に結合してELISPOT反応数を増加させる3種類のペプチドを同定した。
本研究により、すでに臨床効果が得られているHSP70-mRNA導入樹状細胞療法のproof of concept (POC) が得られ、さらに肝細胞癌に対する簡便な免疫療法の候補として3種類のHSP70由来ペプチドが同定された。これらの成果は、特願2014-206730;HSP70 由来のペプチド、これを用いた癌治療のための医薬組成物、免疫誘導剤、及び抗原提示細胞の製造方法を特許出願した。さらに、これらペプチドを用いたPhase I臨床試験を開始し、ヒトでの安全性を検討している。

研究成果

• [雑誌論文] Expression of mucin 1 possessing a 3'-sulfated core1 in recurrent and metastatic breast cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Ideo, Yuji Hinoda, Kohei Sakai, Ikue Hoshi, Shigeru Yamamoto, Masaaki Oka, Kazunari Maeda, Noriko Maeda, Shoichi Hazama, Junko Amano, Katsuko Yamashita
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 137 ページ: 1652-60
  • DOI: 10.1002/ijc.29520.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dendritic cells transfected with heat-shock protein 70 messenger RNA for patients with hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma: a phase 1 dose escalation clinical trial (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshinari Maeda, Kiyoshi Yoshimura, Hiroto Matsui, Yoshitaro Shindo, Takao Tamesa, Yukio Tokumitsu, Noriaki Hashimoto, Yoshihiro Tokuhisa, Kazuhiko Sakamoto, Kouhei Sakai, Yutaka Suehiro, Yuji Hinoda, Koji Tamada, Shigefumi Yoshino, Shoichi Hazama, Masaaki Oka
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: 64 ページ: 1047-56
  • DOI: 10.1007/s00262-015-1709-1
  • 査読あり
• [学会発表] 肝転移能亢進を示す癌幹細胞様細胞における分子標的の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 恒富 亮一、松隈 聰、硲 彰一、岡 正朗、永野 浩昭
  • 学会等名: 第26回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 米子全日空ホテル (鳥取県)
  • 年月日: 2015-11-20 – 2015-11-20
• [学会発表] miR expression of the tumor might be a predictive biomarker for the efficacy of peptide vaccine for colorectal cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Shoichi Hazama, Yuka Inoue, Shinsuke Kanekiyo, Yoshitaro Shindo, Nobuaki Suzuki, Takao Tamesa, Ryouichi Tsunedomi, Shigeru Takeda, Tomio Ueno, Shigefumi Yoshino, Yusuke Nakamura, Yutaka Kawakami, and Hiroaki Nagano
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場 (愛知県)
  • 年月日: 2015-10-10 – 2015-10-10
• [学会発表] Calreticulin is highly expressed in pancreatic cancer stem like cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Matsukuma, Kiyoshi Yoshimura, Yusaku Watanabe, Ryoichi Tsunedomi, Moeko Inoue, Tomoko Kondo-Furuya, Atsunori Oga, Tomio Ueno, Shigefumi Yoshino, Shoichi Hazama, Hiroshi Ito, and Hiroaki Nagano
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場 (愛知県)
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-08
• [学会発表] Up-regulation of antioxidant ability and HIF1 regulated genes in hepatocellular carcinoma stem-like sphere cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryouichi Tsunedomi, Kiyoshi Yoshimura, Shoichi Hazama, and Masaaki Oka
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場 (愛知県)
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-08
• [学会発表] Cancer-stem like細胞の解析による術後肝内再発抑制に向けた分子標的の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 恒富 亮一、松隈 聰、吉村 清、坂本 和彦、爲佐 卓夫、硲 彰一、岡 正朗
  • 学会等名: 第24回癌病態治療研究会
  • 発表場所: 日光千姫物語(栃木県)
  • 年月日: 2015-06-26 – 2015-06-26