REIC遺伝子治療による非小細胞肺癌新規治療戦略

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26670627
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 豊岡 伸一 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (30397880)
• 研究分担者: 宗 淳一 岡山大学, 大学病院, 講師 (90559890) ; 山本 寛斉 岡山大学, 大学病院, 助教 (40467733)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: REIC / 肺癌 / 悪性胸膜中皮腫 / NK細胞 / MHC Class1 / GRP78

研究実績の概要

本研究は、非小細胞肺癌に対するREIC/Dkk-3 遺伝子発現アデノウイルスベクター（Ad-REIC）による個別化遺伝子治療の開発を目的としている。
これまでに、肺癌細胞株におけるAd-REIC の抗腫瘍効果をin vitro に評価するとともに、肺癌細胞の小胞体内に局在するシャペロン蛋白であるGRP78 発現状態が低く、コクサッキーウイルス・アデノウイルス受容体（CAR）の発現が高い細胞株において、Ad-REICに対する感受性が高い事を見出した。また、REIC遺伝子の抗腫瘍効果の機序として、直接的な小胞体ストレスによるものの他に、免疫学的な機序が報告されている。このことに関して、マウス肺癌細胞株(KLN205)およびマウス中皮腫細胞株(AB12)を用いて、両脇の皮下に皮下腫瘍を作成したアログラフトマウスモデルを樹立し、片側の腫瘍にAd-REICを導入することで、同側のみならず対側の腫瘍にも抗腫瘍効果が見られることを確認した。更に、CD49b、H60、Rae-1の免疫染色により、NK細胞の活性化、マウスMHC ClassⅠの発現上昇が確認され、腫瘍免疫活性化による抗腫瘍効果が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

初年度において肺癌細胞株に対するAd-REIC導入の抗腫瘍効果を確認した。また、GRP78の低発現とCARの高発現がAd-REICの抗腫瘍効果促進をもたらすことを見出してきた。GRP78のノックダウンによるAd-REIC抵抗性の克服は現在確認中であるが、27年度に予定していた、マウスモデルにおけるAd-REIC導入による免疫応答を介した抗腫瘍効果の検討が順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

Ad-REIC抵抗性を示す肺癌細胞株（H441、PC-9、H3255など）を中心に抗GRP78薬との併用による効果をMTSアッセイで確認する。GRP78の高発現は他の薬剤耐性との関連が報告されており、肺癌の薬剤耐性株（シスプラチン、ドセタキセル及びゲフィチニブ、アファチニブ等の抗EGFR薬への耐性株)においても同様の研究を行う事で、耐性克服の可能性を追求する。

次年度使用額が生じた理由

物品を予定より安く購入できたため、繰越金が生じた。

次年度使用額の使用計画

引き続き物品の購入が必要なため、割り当てる。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-Cancer Effects of REIC/Dkk-3-encoding Adenoviral Vector for the Treatment of Non-small Cell Lung Cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Shien, Norimitsu Tanaka, Masami Watanabe, Junichi Soh, Masakiyo Sakaguchi,Keitaro Matsuo, Hiromasa Yamamoto, Masashi Furukawa, Hiroaki Asano, Kazunori Tsukuda, Yasutomo Nasu, Nam-Ho Huh, Shinichiro Miyoshi, Hiromi Kumon, Shinichi Toyooka
  • 雑誌名: PloS one 巻: ９ ページ: e87900
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0087900
  • 査読あり / オープンアクセス