末梢循環中セルフリーの核酸解析による泌尿器癌薬物療法抵抗因子の同定

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26670695
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 羽渕 友則 秋田大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00293861)
• 研究分担者: 黄 明国 秋田大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60448503) ; 南條 博 秋田大学, 医学部, 准教授 (70250892) ; 大山 力 弘前大学, 医学研究科, 教授 (80282135)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 腎細胞癌 / 尿路上皮癌 / microRNA / PAI-1 / アキシチニブ / 分子標的薬 / 液性生検

研究実績の概要

●転移を有する腎癌、尿路上皮癌、前立腺癌患者で、治療前、治療中の画像診断による効果判定時に血清・血漿を採取。各サンプルよりタンパク、エキソソームmiRNAを得る。患者が明らかなPDや治療耐性で超進展状態になったmiRNAや各種サイトカインを解析。ドミナントなmiRNA異常発現を絞る。このドミナントな異常を過去の経時サンプルでのfractionを評価。治療抵抗性へのキーとなる異常を同定することを目的とした。
●転移性進行腎癌の代表的治療薬であるアキシチニブ（AXT）で治療した進行腎癌患者血清中のmiRNAや血清蛋白の発現と予後の関連を解析し、AXT治療効果を予測する血清因子を探索した。対象は当院でAXTを投与した進行腎癌16例。AXT投与前後の血清miR-21、miR-155、miR-210、miR-378の発現を定量PCRで解析した。また、AXT投与前後の血清中の16種類の蛋白発現をBio-Plex Pro; Human Cancer Biomarker Panelで解析した。
●結果として、AXT投与後miR-21低下群は有意に無増悪生存期間が延長した（p = 0.032）AXT投与開始前（0週）の各種血清蛋白濃度とPFS、OS、奏功率との関連を検討したが、血清sVEGF-R2とPDGF-AB/BBの0週での濃度が低い群、および血清PAI-1の0週での濃度が高い群で有意に奏功率が良好な傾向にあった。0週と4週の間の各種血清蛋白濃度の増減とPFS、OS、奏功率との関連を検討したところ、血清PAI-1およびIL-18濃度が0週より低下した群で有意に奏功率が良好であった（表4：p = 0.014, p = 0.014）。アキシチニブ投与開始4週後に血清PAI-1濃度が0週より低下した群で、有意にPFSおよびOSが延長した。多変量解析では、血清PAI-1濃度の治療前後での変化は独立したPFSおよびOSの予測因子であった。
以上より、AXT治療前後の血清miR-21変化や、PAI-1の変化が予後との関連を示唆するバイオマーカーとなりうると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] The impact of obesity and adiponectin signaling in patients with renal cell carcinoma: A potential mechanism for the "obesity paradox" (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito R, Narita S, Huang M, Nara T, Numakura K, Takayama K, Tsuruta H, Maeno A, Saito M, Inoue T, Tsuchiya N, Satoh S, Habuchi T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 ページ: e0171615
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0171615
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibition of the RANK/RANKL signaling with osteoprotegerin prevents castration-induced acceleration of bone metastasis in castration-insensitive prostate cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: 1)Takayama K, Inoue T, Narita S, Maita S, Huang M, Numakura K, Tsuruta H, Saito M, Maeno A, Satoh S, Tsuchiya N, Habuchi T
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: in press ページ: S0304-3835
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2017.03.034
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Altered miRNA expression in high-fat diet-induced prostate cancer progression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nara T, Narita S, Mingguo H, Yoshioka T, Koizumi A, Numakura K, Tsuruta H, Maeno A, Saito M, Inoue T, Tsuchiya N, Satoh S, Habuchi T
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 37 ページ: 1129-1137
  • DOI: 10.1093/carcin/bgw108
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] MiR-130a modulates high-fat diet-induced prostate cancer progression through the activation of MET (2016)
  • 著者名/発表者名: Taketoshi Nara, Shintaro Narita, Huang Mingguo, Toshiaki Yoshioka, Koichiro Takayama, Kazuyuki Numakura, Hiroshi Tsuruta, Atsushi Maeno, Mitsuru Saito, Takamitsu Inoue, Shigeru Satoh, Tomonori Habuchi
  • 学会等名: Annual Meeting of American Urological Association 2016
  • 発表場所: SanDiego, California, USA
  • 年月日: 2016-05-06 – 2016-05-10
  • 国際学会
• [学会発表] Expression of steroid hormone receptors in residual cancer and stromal cells after neoadjuvant chemohormonal therapy with docetaxal for high-risk localized prostate cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Narita, Taketoshi Nara, Mingguo Huang, Koichiro Takayama, Kazuyuki Numakura, Hiroshi Tsuruta, Atsushi Maeno, Mitsuru Saito, Takamitsu Inoue, Norihiko Tsuchiya, Hiroshi Nanjo, Shigeru Satoh, Tomonori Habuchi
  • 学会等名: Annual Meeting of American Urological Association 2016
  • 発表場所: SanDiego, California, USA
  • 年月日: 2016-05-06 – 2016-05-10
  • 国際学会
• [学会発表] Stabilization of invadopodia by plectin- mediated conjunction to vimentin intermediate filament is a critical molecular step of invasion and extravasation for metastasis in bladder cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Mihoko Sutoh Yoneyama, Shingo Hatakeyama, Tomonori Habuchi, Takamitsu Inoue, Toshiya Nakamura, Tomihisa Funyu, Gerhard Wiche, Shigeru Tsuboi, Chikara Ohyama
  • 学会等名: Annual Meeting of American Urological Association 2016
  • 発表場所: SanDiego, California, USA
  • 年月日: 2016-05-06 – 2016-05-10
  • 国際学会
• [備考] 秋田大学大学院 医学系研究科 腎泌尿器科学講座
  • URL: http://www.med.akita-u.ac.jp/~hinyoki/